威胁人类生存的元凶:流感病毒(3)

(上接08年3期特别关注栏目)HPAI与大流行的毒力禽流感病毒的毒力主要取决于病毒粒子的复制速度和HA蛋白切割位点附近的氨基酸组成。HA是位于流感病毒表面的一种重要的糖蛋白,在转录后首先表达为无活性的前体HAO,然后,通过蛋白酶水解,强毒株的HA被切割为两个有活性的多肽亚单位HA1和HA2,而弱毒株的HA则不被切割。实验证实,HA1可以介导病毒与感染细胞受体上唾液酸之间的吸附作用;HA2可以引导病毒包膜和核内体膜的融合。因此,流感病毒中主要的功能性HA糖蛋白前体HAO,被水解为HA1和HA2两条多肽链是决定病毒有无感染性(毒力)的先决条件。即在宿主蛋白酶的作用下,HAO发生切割后,病毒获得感染性(毒力)。具有高致病性的流感病毒(如H5N1)可以被普遍存在的蛋白酶切割,其中最有可能的是一种重要的前体蛋白内切酶弗林蛋白酶(furin)。这种弗林蛋白酶(furin)使流感病毒具有组织泛向性,使流感病毒可以在动物的许多组织中进行复制,损害动物重要的器官和组织,导致受感染的鸟类发生疾病和死亡。M.Perdu等人最近研究证明,自然发生的非致病性禽流感病毒可以通过碱性氨基酸,在HA蛋白切割位点的快速插入而获得具有高致病性的表型。1918年大流行的流感病毒和H5N1病毒,都可以不通过胰蛋白酶激活HA蛋白,对小鼠都是高致病性的。假设人的致病性与H5N1和H7N7病毒感染有关,那么来源于一般的动物源性鸡形目(鸡形目(Galliformes)在生物分类学上是鸟纲中的一个目。人们通常把这一目的鸟中体形较大的种类统称为“鸡”,体形较小的一些种类称为“鹑”。)的病毒株,特别是HPAI病毒株的大流行病毒株的毒力也有可能增强。这可能是不言而喻的。可以不依赖胰蛋白酶激活的大流行流感病毒(这被认为是HPAI病毒所固有的)可能具有更大的威胁,因为据此可以推测,使逃逸呼吸道酶限制的病毒转到脑和其他内脏器官复制(Kristensson,2006)。与HPAIH7N7病毒引起的致死性人病例的临床过程相似,人的HPAIH5N1病毒感染的特征,是引起暴发性肺炎以及多器官衰竭和经常发生死亡(Arabi等,2007)。在许多人的H5N1病毒感染的病例,已经证实有肺外临床表现,并且可以回收到感染的病毒或病毒RNA(Uiprasertkul等,2005)。在临床和病毒学上表现特别典型的H5N1病毒感染病例,是2004年在越南南部发生的一个4岁男孩和他的9岁姐姐。两人在就诊时都没有表现明显的呼吸道症状,只有严重的腹泻,接着迅速进展发生昏迷和死亡。这表明患者发生了非常严重的全身性感染,报告的死亡原因都是不明病原的急性脑炎。虽然没有得到男孩的诊断标本,未能对病毒进行分离,但是,从其姐姐的咽喉标本中分离出了H5N1病毒,而且还从直肠、血清和脑脊髓液标本中分离出了H5N1病毒(deJong等,2005)。由于时间关联和疾病的相似性表明,这2例病人有可能死于相同的疾病。这两个病例表明,禽流感病毒可以感染人体的所有系统,而不仅仅是呼吸道。根据对这两个病例的研究,英国科学家表示,人们可能低估了禽流感病毒的传播能力。虽然在严重的季节性流感病例中曾经报告有零散发生的脑病病例(Morishima等,2002),即从脑脊髓液中分离出了A型流感病毒(Fujimoto等,1998)以及发生病毒血症(Lehmann等,1971),但是,这种情况被认为是非常罕见的。在对人的H5N1病毒感染病例所进行的有限的死后免疫组织化学分析中,只发现了病毒在肺和肠道中进行复制的证据(Uiprasertkul等,2005),但是,病毒抗原—阳性细胞比较少见。这可能是在进行抗病毒药物治疗后,在疾病的后期阶段发生细胞死亡的结果(To等,2001)。此外,对某些其他受H5N1病毒侵染的哺乳动物如小鼠(Nishimura等,2000)、猫(Keawcharoen等,2004)、白鼬(Govorkova等,2005)和灵猫(Roberton等,2006)进行尸检的结果也清楚的表明,H5N1病毒对哺乳动物具有可以侵袭许多器官和组织的泛嗜性。特别是在小鼠的模型中发现,对于致死性的感染,H5N1病毒的HA蛋白具有高度的可切割性,是毒力一个根本性的要求(Hatta等,2001)。为了进一步了解H5N1病毒对哺乳动物的致病力,MainesTR等(2005)用小鼠和白鼬模型对2003年~2004年代表多样基因和地区的H5N1病毒的相对毒力进行了评估,并且与以前从人类分离到的H5N1病毒进行了比较。研究结果表明,在5份从人类分离的样本中,有4份对小鼠及白鼬均有高致死性,而且表明对白鼬的毒力水平远远高于1997年从人类分离到的H5N1病毒。GovorkovaEA等(2004)认为,2004年在越南和泰国暴发的H5N1病毒对于人、禽都是高致死性的。所以,新出现的禽流感病毒不仅对禽类也对人类具有持久性的威胁。他们用白鼬作为动物模型研究了4份来自人体的和9份来自禽类的H5N1/04病毒的毒力。结果表明,全部4份来自人体的样本接种到白鼬鼻内都具有致死性。其中A/越南/1203/04(H5N1)致病力最强。其严重性在于有广泛的多器官组织的泛嗜性和包括在大脑在内的多器官中有高滴度的病毒。2份禽类H5N1/04病毒样本致病力同人类样本一样,可以使白鼬产生致死性的全身感染。另7份禽类样本只引起轻微感染,病毒复制仅局限于上呼吸道。所有来自鸡的样本对白鼬都没有致死性。序列分析揭示了连接所有H5N1/04病毒肽链的HA中的多碱性氨基酸,表明其他基因中多分子的差异对于高毒力水平有重要的意义。为了比较用人H5N1病毒分离物接种途径的影响,Bright等(2003)用近交品系小鼠模型(BALB/c鼠)证实,肺外接种H5N1病毒与传播、复制和致死性有很大的关系。当用从致死性人病例中分离的H5N1病毒(HK/483)给小鼠进行鼻内接种时,证实使小鼠100%致死。当用一个从一名表现轻微疾病的儿童(Lu等,1999)分离的不同的H5N1病毒进行鼻内接种时,虽然小鼠发生感染,但是,病毒仍限于在呼吸道中进行复制,并且一般是非致命性的。然而,如果用低致病性表型的病毒给小鼠进行脑内接种,结果死亡率为100%。这表明,不仅可以发生全身性的传播,而且具有广泛的组织器官泛嗜性是对哺乳动物毒力的决定性因素(Bright等,2003)。但是,不论是哪种H5N1病毒都可以引起全身性传播、发生疾病以及死亡(Rowe等,2003)。虽然一些人认为,小鼠是测定人H5N1病毒感染力与致死力的一个良好的模型(Webster,2001)。但是,另外一些人提出,在标准的实验室小鼠中缺乏干扰素诱导基因Mx1,可能对用小鼠进行感染力与致死力推断提出警告(Tumpey等,2007)。Mx1可以另外提供保护,小鼠中有一种粘病毒抗性蛋白(Mx1),能阻断A型流感病毒的复制,使小鼠免受该病毒的侵染。此外,值得注意的是,在实验性感染的食蟹猴,病理学变化似乎局限于发生在呼吸道(Rimmelzwaan等,2001)。简单一点说,因为HPAI病毒是被定义为具有高致病性,或者可以对鸡具有高致病性,不一定意味对其他宿主有致病性,即使是在鸟类之间也有所不同(Sturm-Ramirez等,2005)。虽然H5N1病毒对人有高致病性已经没有异议,但是,以前从来没有证实在H5N1病毒感染中发现的A型流感病毒感染,具有病毒负载动力学、散播、病例死亡率和诱发产生高细胞因子血症(Hypercytokinemia)的综合性情况(deJong等,2006)。根据临床、病毒学以及动物模型等资料表明,至少有部分的毒力可能是由于HPAI病毒不依赖胰蛋白酶激活所引起的(Alexander等,2003)。虽然从1997年开始的人类H5N1亚型病毒暴发,被描述为是禽流感第一次引起人类的呼吸道感染和死亡(Claas等,1998),但是,那是在Taubenberger等(2005)公布1918年~1919年大流行流感病毒的完整序列和基因组最终的进化分析之前。Taubenberger(2005)等的研究证实,1918~1919年大流行的流感病毒来源于禽类,禽流感病毒可能在1918~1919年大流行时就已经适应了哺乳动物。1997年香港暴发的禽流感病毒感染人的疫情,为1918~1919年大流行病毒的毒力提出了一种可能的解释:即1918~1919年大流行的病毒可能像现代的HPAI病毒一样,具有广泛的可被切割的HA。虽然对1918年大流行时的死亡病例进行的当代尸检发现,有充分一致的和广泛分布的肺外病理变化支持在大流行期间发生全身性疾病的看法,但是,也有不尽一致的发现,病变相对局限于发生在造血器官和脉管系统,并且没有广泛坏死性病变的组织病理学证据,而在家禽HPAI病毒感染有明显的广泛坏死性病变(Winternitz等,1920)。这表明,与病毒的直接影响比较,肺外侵染可能更多的是1918年大流行伴随有免疫学损伤的结果。在1920年发生的一种全球性流行的脑炎后,帕金森综合征(昏睡性脑炎)被归咎于1918年流感大流行(Ravenholt等,1982)。虽然这与病毒对大流行幸存者脑的直接损伤是一致的,但是,试图从帕金森综合征(昏睡性脑炎)患者的档案脑中分离流感RNA没有成功(Reid等,2001),并且也没有获得这种关系的其他证明(Reid等,2001)。直到用反向遗传技术重新构建了1918年大流行的病毒,并且最终发现了不依赖胰蛋白酶激活,可能是由于某些种类的蛋白酶结合机理类似于Goto等(1998)所描述的那样,在1918年大流行的病毒序列中明显缺乏多碱性氨基酸HA切割位点,似乎是结束了1918年大流行中禽流感—样病毒的毒力与HPAIH5N1病毒类似的假说(Taubenberger等,1997)。虽然至今还没有用家禽进行测试,但是,对复制的1918年病毒HA基因的致病性研究表明,可以将其分类为HPAI病毒,尽管缺乏多碱性氨基酸切割位点,仍使其在小鼠和鸡胚致病性模型中具有不依赖胰蛋白酶激活和高毒力的特性(Tumpey等,2005)。即使没有明显的细胞坏死性肺外病理学变化,在1918年大流行患者中发生大面积的肺出血性水肿表明,是一种直接的细胞毒素作用。Taubenberger(1998)推测,这种大流行病毒不依赖胰蛋白酶激活可能是由于其在呼吸道中的毒力,例如,更具有可以过度损伤呼吸道血管内皮的能力。在HA可切割性的微小改变都可能对人流感病毒的毒力产生大的影响,如在细菌性肺炎合并感染中所见到的。这被认为是流感病毒通过细菌分泌胰蛋白酶样蛋白酶,因此可以提高流感病毒的复制使致病力增加的结果(Tashiro等,1987)。两个已知毒力最强的流感病毒H5N1病毒和1918年大流行的病毒,都具有不依赖胰蛋白酶的HA激活。比较起来,与1957年和1968年大流行中毒力比较温和的病毒不同,认为是由LPAI病毒重配所引起的(Butt等,2005)。这支持与HAPI病毒有关的HA可切割性,使其可能激发具有特别强毒力病毒大流行的推测。如果1918年的流感大流行是由局限于呼吸道的病毒所引起的,那么,与可以在多器官系统中进行复制的病毒引起的大流行有关的发病率和死亡率将是难以想象的。H5N1病毒的出现正是这样一个可能具有泛嗜性的大流行病毒的幽灵。根据美国公共卫生服务局调查,1918年大流行的病例死亡率估计在2.5%(Frost,1920)。当前,被证实的人H5N1病毒感染病例的死亡率明显超过了50%(WHO,2007),并且对经常与患病家禽密切接触人群进行的一项血清学流行情况研究,没有发现有亚临床感染的证据。表明由于主要依靠对临床病例的检测与分析,上述的估计数字可能远没有被夸大(Vong等,2006)。Webster等(2006)将H5N1病毒引起大流行的能力描述为可以与“全球性的海啸”相比拟。要想预先确定H5N1病毒,是否具有导致一种人类大流行的生物学能力是不可能的。围绕可能的H5N1病毒大流行所关注的焦点,不在于其发生的必然性,而是其可能的严重性。即使实际病例的死亡率超过50%,并且H5N1病毒可以引起大流行,但其致病性能不会随着传染性的增强而降低吗?由WHO召集的一个工作组对这些问题做了回答。这个工作组认为,如果H5N1病毒与人类的流感病毒进行再分类,如同1957年和1968年大流行时所发生的病毒,H5N1病毒循着1918年大流行的推定途径(Taubenberger等,2006),并且通过适应而不是重配获得持续的人传人传播,那么,在一次大流行期间,可能保持现有的致死率(WHO,2006)。虽然H5N1病毒的不同基因型反复感染人已有10年之久,至今还没有发生大量持续的人类感染或获得人传人的能力,但是,这可能并不会给我们带来多大的安慰。从目前的情况看,不仅我们对流感病毒适应的了解还不完全(Perdue等,2005),而且一些新的情况也在不断地发生。如2004年在美国突然发生的H3N8犬流感疫情。犬流感是一种具有高度传染性的新兴呼吸道疾病。2004年6~8月,美国第一次发生大规模的犬流感疫情,造成了6个州14个犬舍约10000只赛狗被感染。第二次发生在2005年1~5月,造成了11个州14个犬舍约20000只赛狗被感染。发病率约80%,死亡率在5~8%。研究证实,引起这两次疫情的犬流感病毒是从马流感病毒H3N8血清型突变而来。而马流感病毒在美国的马群中已经平静的存在和传播了40多年,却突然发生了跨种间的传播。目前,对马流感病毒H3N8跨种间传染给狗的详细机理尚不清楚。康奈尔大学动物健康诊断中心病毒学主任爱德华·杜波维说:“从公共卫生的角度讲,当病毒从一种物种传染到另一种物种(尤其是驯养的物种)时,这始终是一种可怕的征兆,因为这通常是该病毒威力大、适应力强的一种表现。”这些都不能使我们对禽流感病毒特别是HPAIH5N1病毒掉以轻心。HPAI病毒的变异性之大和变异速度之快,已经成为当今世界人类所面临的最严重的健康威胁之一而令人担忧。根据WHO的研究表明,与1997年及2003年的H5N1病毒相比较,2004年的H5N1病毒已经发生了相当大程度的变异,2005年又再次发生严重变异,特别是HA、HN型基因表面抗原以及其他如PB2、NS等抗原。PB2基因出现变异有可能使病毒在哺乳动物细胞中进行有效的繁殖和具有更强的毒力。这表明,禽流感病毒正在通过各种变异来适应新的宿主和增强毒力,这就增加了H5N1病毒在人际间传播的可能性。对人类而言,最大的威协在于,如果同时感染人类流感病毒和禽流感病毒,就有可能在体内重组成可以在人类之间互相传播的新型病毒,而人们对此病毒几乎没有免疫力,那势必将导致又一次的流感大流行。由于水禽和飞鸟是禽流感病毒的天然宿主,这种病毒的长期存在,将为其与感染人或其他哺乳动物的流感病毒混合、产生新的毒株提供有利的条件。已经有种种的迹象表明,随着大流行的反复发生,HPAI病毒正在加速演变进化,毒力也随之不断增强。据美国《每日健康新闻》2004年10月4日报道,美国威斯康星州麦迪逊大学病毒学家YoshihiroKawaoka教授率领的研究团队,已经确认了H5N1型病毒上某一种病毒蛋白的简单突变,有利于病毒感染哺乳动物呼吸道系统中的细胞。研究人员声称,这一“进化”可以使病毒有能力感染更加广泛的细胞类型,从而导致疫情在人类中更快的蔓延。Kawaoka教授认为,如果病毒能更成功地“感染”人体上呼吸道系统,禽流感疫情就能通过咳嗽和打喷嚏更轻易地进行扩散。不过,他估计,还有一些尚未认识到的其他病毒变异可能会引发流感的大流行。2006年2月20日,WHO专家也发出警告:目前看来,禽流感病毒病原体已经发生突变,变得更加具有进攻性,不过,还没有显示出可以从人传染到人的迹象。从LPAI到HPAI自20世纪90年代以来,世界各地不断爆发HPAI,特别是H5N1亚型的HPAI病毒,不仅可以感染家禽、野禽及其他哺乳动物,而且还能直接从禽类传染给人类,引起人的感染甚至死亡。1997年,在香港发生了全球首例由H5N1亚型的HPAI病毒直接感染18人并造成6人死亡的事件。此后,由H5N1亚型的HPAI病毒引起的禽流感在亚洲、非洲、欧洲、美洲等国家或地区不断的暴发,由于H5N1亚型的HPAI病毒感染而死亡的人数不断增加。在最近的10几年中,在全世界,禽类(Capua等,2004)与人类(WHO,2007)感染HPAI病毒的数量估计已经有上百倍的增加,而且至今仍没有停息。除了人们对HPAI病毒引起大流行的发生以及出现人传人感染的关注与担忧以外,HPAI病毒还可能会对社会(Cristalli等,2007)、经济(Clague等,2006)、就业(Swayne,2006)、农业(Spala等,2006)、贸易(Domenech等,2006)、公共卫生(Beigel等,2005)、兽医(Capua等,2006)、动物保护(Roberton等,2006)以及动物福利(Serratosa等,2007)等许多方面造成广泛而严重的影响。LPAI病毒从禽类等贮主传播给鸡和火鸡等易感家禽时(也称为特异性转移),一般只引发轻微的症状而不会引起死亡。然而,如果家禽能够维持若干次的循环感染,这些毒株就有可能发生一系列的突变以适应新的宿主。H5和H7亚型病毒不但可以通过调节自身以适应宿主,而且还有可能通过插入突变的方式转变为一种新的HPAI病毒,从而导致严重的致死性疾病发生。这种HPAI病毒可能是由感染了LPAIH5和H7亚型病毒的家禽产生的。当来源于水禽贮主的LPAIH5或H7亚型病毒通过携带这些病毒的家禽在缺乏生物安全保障的活禽市场中相互接触(Senne等,2003),或在其他方面突破与此类似的生物安全缺口(Capua等,2000)等途径侵入陆地家禽时,LPAI病毒可以在几周(Rojas等,2002)或几个月(Naeem等,2007)的时间内突变成为HPAI病毒,而且这种突变在事前是无法预知的(Capua等,2003)。虽然由于发生突变,LPAI病毒可能变得很难检测,但是,在少数的情况下,也可以检测并鉴定出引起HPAI病毒爆发的无毒力或低毒力病毒的祖先。例如,在1983年开始发生于美国宾夕法尼亚州的暴发(Kawaoka等,1985)、在1994年发生于墨西哥的爆发(Horimoto等,1995)、在1999年发生于意大利的暴发(Capua等,2000)、在2002年发生于智利的暴发(Suarez等,2004)、在2003年发生于巴基斯坦的暴发(Naeem等,2007)以及在2004年发生于加拿大的暴发(Power,2005)等,都为研究发生基因改变和出现风险因素提供了机会。众所周知,禽流感病毒是一种极容易发生突变的RNA病毒。虽然病毒发生突变是为了适应其生存的环境,对病毒的生存是有利的,但是,病毒发生突变后,可以使包括人体在内的宿主的免疫系统不能识别,因而使其具有更强的致病力。突变可以解释为致病性在分子水平上发生转移。这种转移包括通过糖基化作用方式改变形成或暴露多碱性氨基酸的HA切割(Kawaoka等,1984),一种核苷酸取代(Perdue等,1997)或核苷酸插入,或通过嘌呤三联体的自发复制(Garcia等1996)或片断之间RNA的重组——如在智利(Suarez等,2004)和加拿大(Pasick等,2005)暴发中所表现的。但是,究竟什么是使HPAI病毒发生转变选择的演变进化压力呢?墨西哥在1981~1982年进行全国范围的家禽血清学调查,并未发现有禽流感病毒的感染。但是,在1994年5月发现了LPAIH5N2病毒流行,1995年1月突然变成具有高致病力的毒株,并在普埃布拉州和克雷塔罗州流行,随后波及12个州。为了控制疫情,淘汰了1800万只鸡,封锁了3200万只鸡,对1.3亿只鸡紧急接种疫苗,直接经济损失达10亿美元。Horimoto等(1995)对在1994年墨西哥发生禽流感病毒暴发时表现不同程度致病性的分离物进行了种系发生分析,证实病毒在自然界第一次表面上逐步获得了毒力。研究禽流感病毒突变最好的实例是1999~2000年在意大利暴发的禽流感。1999年3月底至12月初,意大利北部一个集约化家禽生产地区暴发了LPAIH7N1亚型病毒引起的禽流感,但是,由于LPAIH7N1亚型病毒突变为HPAIH7N1亚型病毒,造成了1300万只鸡被扑杀(Capua等,2000)。Banks等(2001)创建了一个基因改变的时间表,证实一个假定的水禽病毒引进可能已经引起了近200次的LPAI暴发后,才能同时在许多不同的地点演变进化为强毒。这表明病毒适应于新的宿主陆地家禽存在相同的选择压力。在美国1984年、墨西哥1995年和意大利1999年暴发HPAI之后,这些毒株通过突变成为高致病性病毒的必然性已经被接受。2006年3月20日,美国疾病控制和预防中心的科学家发表的一项研究成果显示,H5N1型禽流感病毒已经演变进化出两个能感染人类的毒株,而且两个毒株都有引发严重人际间流感疫情的危险。世界卫生组织(WHO)等机构早先已发现,H5N1型禽流感病毒已经演变进化出若干个基因型,编号分别为G、V、W、Z等。而美国研究人员进一步发现,其中Z型病毒的HA蛋白又发生了变异,目前已演变进化为三大类,并可能继续演变进化出感染力更强的类型。在所有已经确定了LPAI病毒祖先的实例中,病毒毒力的突变都是发生在集约化舍饲的环境。也就是说,这种突变一般发生在大规模的集约化饲养场。例如,在智利的暴发中,饲养场饲养有60万只肉鸡的种鸡(Rojas等,2002),在巴基斯坦的暴发中,饲养场饲养有70万只产蛋母鸡(Naeem等,2007)。与粗放饲养(放牧饲养)的方式不同,HPAI病毒发生突变与集约化饲养之间存在这种关系。生产方式与现行的关于毒力演变进化的生物学理论是一致的。禽流感病毒在进入大型、封闭的鸡群后,往往可以在鸡群内长期维持,因为这种群体总是在不断产生新的易感个体。特别是在使用疫苗的选择压力下,在鸡群内循环传播的病毒会发生比较大的变异。在大型养鸡场和传统的家禽市场中,家禽被密集饲养或关在非常狹小的笼子內,彼此靠得很紧。這种情況可能导致H5N1亚型病毒与人类流感病毒相結合,造成所谓“再分类”的进程出现。家禽集约化生产与禽流感病毒毒力选择的关系假设HPAI病毒的产生与大规模的家禽生产联系在一起,就可能生成一种假说,即与集约化家禽生产方式有关的条件可能会促进HPAI病毒的产生。WHO专家RobertWebster认为,大型集约化养鸡场中鸡的饲养密度大,鸡笼环境狭窄,不仅可以导致鸡的生长环境不卫生,而且禽流感病毒能迅速改变基因结构,助长了病毒基因的“重组”,使得禽流感病毒可能迅速发生变异,增强毒力。2004年,WHO、FAO与OIE联合发表的关于新兴动物源性疾病咨询报告指出,在集约化生产方式中,高度密集饲养的鸡之间极大数量的密切接触,足以造成疾病病原体的传播和扩散,如A型禽流感病毒。即使从内在规律上说,在一个复制周期内,从低致病性病毒株转变为高致病性病毒株的可能性是低的,但是,病毒复制的周期数随着病毒通过大群的密集—封闭易感宿主的传播而增加,发生罕见的基因转变的的可能性也必然会增加(Cauthen等,2007)。对红色原鸡(redjunglefowl,现代家鸡的祖先)进行的现地研究表明,自然群的大小可能是每群4~30只鸡,鸡群的规模太小可能会使病毒复制发生基因转变的次数太少。虽然在集约化的家禽生产方式中,LPAIH5和H7亚型禽流感病毒被证实可以有突变成为HPAI病毒所必需的复制的器具和足够数量的易感宿主,而且随机模型也不能解释哪些选择压力可以促使病毒向有较高致病性的方向演变进化。但是,已经有丰富的生物学文献阐释禽流感病毒毒力选择的演变进化。毒力选择:进化理论关于禽流感病毒毒力的传统观点,是由Smith(1934)提出、由Dubos(1965)和Burnet等(1962)普及的。根据宿主体内遗传多样性对毒力演变进化后果的理论推测,认为自然选择偏向于使病原体与其宿主向良性共存(和平共处)的方向演变进化。基本想法是:认为宿主是一种资源,而毒力(对宿主有害)则是剥夺损害宿主不可避免的副作用。估计自然选择应当在病原体对宿主剥夺付出的代价(宿主死亡也是病原体死亡的风险)和获得的收益(为了传播或破坏宿主防御可得到的资源)之间取得平衡。自然选择是生物进化的主要机制,是一种适应性进化的机制,即是生物体对环境或宿主的适应。但是,近10多年来,已经有了新的观点取代这种传统的观点。新的观点与传统的观点有些小细微的差别。一些以经验为依据的研究支持这种新的观点,即在某些情况下,各种病原体和寄生物的毒力增强可能是为保持其选择性优势(Ebert,1995)。正如可以防止在捕食者与被捕食者系统中和平共处一样,一个病原体群的“捕食者—样”变异体可以生产出和传播出更加良性的病原体(Ewald,1994)。Frank等(2001)特别用有毒力的动物源性病原体的例子辩称,新建立的寄生物的宿主关系可能与假设宿主对毒力缺乏有效的专门化防御能力有关。一位进化医学先驱者认为,“如果一个病原体群的捕食者—样变异体可以生产出和传播出良性的病原体,那么,就可能防止和平共处的关系和长期稳定的状态。这几乎与往往被排除于捕食者与被捕食者系统一样”。在这种情况下,H5N1亚型病毒似乎是典型的捕食者。流感病毒演变进化的趋势是,当发现自己被封锁在像鸡一样不熟悉的宿主中时,就可能成为有毒力的病毒,并且可能是致死性更强,以尽可能地克服鸡的防御。在自然界中,生活在同一环境中的各类生物种群之间进行着残酷的生存竞争。其中一类生物靠捕食另一类生物为生,前一类生物称为捕食者,后一类生物称为被捕食者(通常也称为食饵))。在一个正常的生态系统內,捕食者与被捕食者之间常保持平衡状态,形成相对稳定的生物系统,否則,这种生态系统就不能存在。从生态学的角度看,病原体与人的关系也大致相当于捕食者与被捕食者的关系。在这种关系中,变异是重要的。因为变异可以使生命能够响应环境的变化,这包括捕食者和被捕食者——特别是寄生物与寄主——之间的相互作用。像其他寄生物一样,随着时间的推移,病毒倾向于朝着一个共同的常规方向演变进化。只有在被逼进入一个新的敌对地盘中陷入困境时,才可能有益于寄生物使其宿主致死。该病毒可能被迫进入被进化生物学家称为“紧急生存对策”(acutelifestrategy)的状态。在这种状态下,病毒唯一的选择可能就是迅速地通过变异压倒宿主以占有一席之地,使自己得以继续生存。加拿大渥太华大学生物化学、微生物学和免疫学系教授厄尔·布朗所说的,“我们必须承认,了解病毒的演变进化是一项十分艰难的任务。”虽然目前还没有关于病原体毒力演变进化的完全统一的理论,但是,已经提出了许多建议(schall,2002)可供人们探索。目前,关于病原体毒力的演变进化主要有以下几种假说。传播机会假说(Transmission-OpportunityHypothesis)提出,毒力的演变进化有利于病原体处于从宿主向宿主有更多的迁移机会的状态,否则,宿主可能会在传播发生前消失(Gill等,1985)。传播滴度假说(Transmission-OpportunityHypothesis)认为,病原体毒力需要有高传染性的荷载,以免重复的病原体种群瓶颈降低总体的适应(Clarke等,1993)。流动性假说(MobilityHypothesis)提出,不依赖于宿主的流动进行传播有利于毒力选择,如在许多媒介性疾病和水传播疾病所见到的(Ewald,1995)。坐—等假说(Sit-and-WaitHypothesis)预言,病原体的对环境持久性可能与毒力选择有关,因为这也可以降低使宿主失去能力所需要的消耗.。Walther等(2004)发现,人类呼吸道的病原体正是这种相互关系。宿主—种群统计学假说(Host-DemographyHypothesis)认为,选择将有利于寿命短的宿主的毒力以增加传播的概率(Ebert,1997)。小群体—递减假说(SmallWorlds-DiminishingReturnsHypothesis)提出,比较大的规模和全球宿主群的联系性也可以使毒力发生演变进化(Boots,1999)。集约化家禽生产方式的产业生态学认为可以满足所有这些毒力选择模型的标准。(待续)

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