药物饲料添加剂研发、生产和使用的安全观

微生物药物源头的创新必须迎合安全使用的需要　　中国科学院院士、上海交通大学博士生导师邓子新教授在题为《我国微生物药物的研究现状与发展方向》的报告中强调：“微生物药物源头的创新必须迎合安全使用的需要，才能在下游的使用环节做到高效、低毒、安全。”　　微生物药物的使用是现代药学的奇迹。青霉素的使用，拯救了大批二战时期受伤的士兵。随着微生物药物的发展，国内外对抗生素的需求日渐巨大，药物的市场规模也相当庞大，然而其研发难度和成本也在剧增。目前，微生物药物品种有100余种，全球市值超300亿美元，药物市场份额超过20%，十余种单品市值超10亿美元，然而巨额研发费用也是一项巨大的投资。　　邓院士认为，目前，我国抗生素产业和研发现状主要有三方面：1）虽然我国是抗生素的生产与出口大国，总体规模与出口规模位居世界第一，但国际市场占有率不高，缺乏市场竞争力；2）我国的前沿创新能力和高端品种不足，整体研发水平低，缺乏高科技手段的强力支撑，基础研究与产业脱节严重；3）原始资源不少，但因缺乏系统研发能力致使研发链脱节，很少变成有用资源，使得资源浪费甚至流失严重。　　目前，抗生素的耐药性问题已成为抑制抗生素发展的关键性问题，突破药物创新的瓶颈已成为生物药物研发的巨大挑战。如何突破药物创新这一制约瓶颈？药物更新换代已十分迫切，自然筛选无法满足需求的增长，需要我们开拓全新路径，进行微生物药物源头的创新，通过新药的替代，来解决药物耐药性问题。这也是一项世界性、高投入、探索性较强的科技难题。　　虽然问题艰巨，但我国抗生素药物的基础研究优势也在增强。我们拥有一支精干整齐全面的研究队伍，主要研究机构已覆盖全国各大高校和科研院所，研究的跨度很大。资源收集与系统学研究、生物合成基因簇克隆、生物合成机理研究、组合生物合成与结构改造、功能基因组学都属于近年形成的主要研究优势。　　我国抗生素药物创新渴求资源与技术对接，基础与产业互动，产学研官商之间各部分进行有机的结合，形成产业化只有做到良好对接，药物发展才能再上一个一台阶。
　　农业部新饲料（添加剂）评审专家、湖南农业大学博士生导师方热军教授回顾了饲料添加剂的研究进展，肯定了饲用抗生素在促进畜牧业快速发展中功不可没，同时也不可否认抗生素大量使用所带来的许多负面影响。比如引起菌群失调，破坏正常菌群的生态平衡，出现二重感染；导致耐药菌株增多，使疾病的治疗更加棘手；影响动物的细胞和体液免疫功能的正常发挥；残留，致畸、致癌、致突变等。导致抗生素残留的原因主要有养殖者不遵守休药期规定、不规范使用，包括使用未经批准的饲用抗生素以及在饲料加工过程中的交叉污染。　　方热军教授认为抗生素使用的安全性问题已成为我国发展的一个战略性问题。一些具有与抗生素类似功效的植物有效成分提取物、次级代谢产物；微生物–非抗生素途径的菌种；酶制剂–抗营养因子钝化技术和产品；多元复合物-神经-免疫-内分泌网络调节剂将成为后抗生素时代的主流技术产品，或者叫做抗生素替代产品。目前，我国已经开始这方面产品的研发，主要有益生素（枯草芽孢杆菌等）、酶制剂（植酸酶、-甘露聚糖酶－硫色曲霉、木聚糖酶）、天然提取物（黄茋多糖提高断奶仔猪的细胞免疫功能，增强其对入侵微生物和疾病的抵抗力，促进仔猪健康和生长）、抗菌肽。　　虽然研发替代抗生素产品已成为今后我国饲料添加剂发展的一个新趋势，但是，此类替代产品仍然存在效果不稳定、功能不确切、成本高的问题。从源头环节来讲，需要明确其有效成分、功能保护（抗氧化、抗分解）；生产环节上必须加强生产工艺研究、努力降低成本；应用环节上，其效果或功能要向产业链的下游延伸，分析影响畜产品内在品质的作用，加强研究评价技术、应用技术和相关标准。　　2012年5月1日起施行的新《饲料和饲料添加剂管理条例》表明，国家鼓励研制新饲料、新饲料添加剂。新饲料及添加剂，应遵循科学、安全、有效、环保的原则，保证其质量安全。在现行对新饲料、新饲料添加剂实行审定制度的基础上，增加规定了审定时限要求，明确了审定程序，同时规范了全国饲料评审委员会的专家组成。根据保证动物产品质量安全和人体健康的需要，增加了对新饲料、新饲料添加剂监测期的规定，明确了管理部门、生产企业在监测期内的主要职责和义务。
　　企业作为兽药研发的主体，正逐步在行业科技创新中发挥主导作用　　《饲料和饲料添加剂管理条例》规定，药物饲料添加剂的管理，依照《兽药管理条例》的规定执行。今年年初，农业部发出第1708 号公告，根据《产业结构调整指导目录（2011年本）》（国家发展和改革委员会令第9号），兽用粉剂、散剂、预混剂生产线和转瓶培养生产方式的兽用细胞苗生产线已列入该指导目录限制类项目管理。停止受理上述生产线项目兽药GMP验收申请。包括生产药物饲料添加剂的预混剂生产线受到政策性打压，在一定程度利于市场的规范，并能扶持大企业做大做强。中国兽药协会开展中国兽药行业调查工作5年，根据调查结果显示，2010年全国1386家兽药生产企业总销售额304.38亿元，其中生物制品企业完成62.13亿元，化药企业完成242.25亿元。大型生物制品企业完成销售额47.64亿元，占生药企业总销售额的76.68%；大型化药企业完成销售额95.9亿元，占化药企业总销售额的39.59%。　　从生产现状来看，自2007年1月1日至2011年12月31日，共有处于有效期内兽药生产企业1623家，其中生药企业84家，化药企业1539家，兽药上市企业共24家。《2010年兽药行业发展报告》显示，1386家兽药生产企业以中、小型企业为主。小型企业占企业总数的64.65%，中小型企业占24.96%，中型企业占5.48%，大型企业占4.91%。　　从研发现状来看，根据年度行业统计，自08年到2010年，兽药企业投入研发资金分别为6.98亿元、13.74亿元和14.78亿元，分别占销售额的3.84%、5.82%和4.86%。自2008年以来农业部核发批准新兽药173个，其中生物制品类89个，化药、中药类84个，2011年批准新兽药数量占4年数量的29%。　　中国兽药协会赵建红秘书长进一步分析说，我国兽药行业发展迅速，生产企业数量不断增加产能不断提高；兽药生产与质量管理的整体水平得到显著提升；兽药新产品种类和剂型数量也逐年增多，结构进一步优化；兽药科研体系不断完善，科研能力稳步提高，企业作为兽药研发的主体，正逐步在行业科技创新中发挥主导作用；兽用新产品不断增多。　　然而，也存在一定的实际问题，我国企业规模普遍偏小，产业集中度低；企业重复建设多，产能利用率低；产品结构不尽合理，同质化严重。面对以上问题，我们需要进一步提高行业门槛，提高产业集中度；加大科研投入，提高科技创新能力；加强产品质量监管，促进行业品牌建设，使行业进一步健康稳定的发展。　　浦城绿康生化有限公司，主要生产杆菌肽锌、亚甲亚基水杨酸杆菌肽、硫酸黏菌素、益生素、纳他霉素等系列产品，是中国兽药生产企业50强（兽药原料类10强）企业，2011年销售额突破3亿元人民币。是全球最大的杆菌肽锌制造企业。
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本文全文刊于本杂志2012年5月刊，可从知网下载或向本刊订阅。