研究进展|陈化兰院士团队对H5N1禽流感疫苗使用的分析

禽流感病毒有分节段的单股负链RNA，属于正粘病毒科，分为甲、乙、丙三属。到目前为止，只有甲型流感病毒属可引起禽流感。

根据流感病毒表面的两种糖蛋白血凝素和神经氨酸酶，甲型流感病毒属可分为不同亚型。已经鉴定出甲型流感病毒属有18种血凝素亚型（H1-H18）和11种神经氨酸酶亚型（N1-N11）。其中，H1-H16和N1-N9亚型都是从水禽中分离到的，而H7N10和H18N11病毒从蝙蝠中分离到。

已经检测到H5N1禽流感病毒存在于3个大陆的60余个国家的家禽和野鸟中。需引起注意的是，H5N1禽流感病毒已经在孟加拉、埃及、印度、印度尼西亚、越南的禽类和野鸟中地方性流行。这些发展中国家的禽类养殖体系不完善，几乎没有适当的生物安全措施。这种状况有利于不同来源的病毒重组，增加了病毒多样性，加速了H5N1禽流感病毒在世界范围内的传播。

H5N1禽流感病毒给养禽业乃至整个国家的经济造成了巨大损失。H5N1禽流感病毒在禽类和野鸟中的爆发也给人类健康带来巨大威胁。它们的广泛传播已经导致了641例人类感染的事件，其中380例是致死性的。

最近几个研究揭示H5N1禽流感病毒通过获得α-2,6-唾液酸结合能力或者和2009年H1N1流行毒株重组从而可在哺乳动物中通过气溶胶传播。因此，控制和阻止H5N1禽流感病毒的感染和传播对于保护动物和人类的健康至关重要。

为了应对H5N1禽流感病毒引起的全球威胁，国际组织和国家政府制定了全面的策略来有效控制和阻止H5N1禽流感。

这些策略包括生物安全、扑杀病禽、诊断和监测、通报和宣传以及免疫。在被H5N1禽流感病毒感染的60余个国家中，13个国家已经零星地或是规律地使用免疫策略来防控H5N1禽流感。

考虑到H5N1病毒的全球传播，仅通过扑杀来控制是不可行的。因此，在许多感染国家实施免疫是全面控制措施里的一部分。当H5N1病毒高度流行时，疫苗被作为紧急预防措施。在H5N1病毒肆虐的国家，如中国、埃及、印度尼西亚和越南，已经实施大规模的免疫程序来应对禽流感，这些国家使用的疫苗数量占全球的99%。

疫苗免疫首次于2002年在香港实施。一种由A/chicken/Mexico/232-CPA/94病毒制备的灭活疫苗在小范围内使用。

2003年起，香港开始实施大规模的免疫程序。

2003年末，H5N1病毒在东南亚的许多国家爆发。

从2004年起，基于反向遗传技术制备的灭活疫苗开始在中国大规模使用以控制H5N1禽流感。

在中国，由A/turkey/England/N28/1973制备的灭活H5N2疫苗在2004-2006年被使用（见表2）。

最初的重组疫苗株（Re-1）由A/goose/Guangdong/1/96病毒制备。

中国已启动了全国性的监测，一旦出现疫苗毒株的抗原性与流行野毒毒株不符的情况，新的疫苗毒株就跟进研制并快速更新。

到目前为止，基于反向遗传技术制备的这种灭活H5N1疫苗种毒在中国大陆已经被更新三次，包括Re-1, Re-4, Re-5, Re-6。

值得一提的是，两种不同的疫苗种毒产生的三种结合，包括Re-1/Re-4, Re-4/Re-5, Re-4/Re-6, 已经在多种H5N1毒株爆发的地区生产和使用。

在中国使用的这种疫苗也出口到其他国家，包括埃及、印度尼西亚、越南、孟加拉国、缅甸、蒙古，证实了这种疫苗能有效控制H5N1禽流感病毒。

2011年，一种具有A/chicken/Egypt/18-H/09 HA和NA基因的疫苗在埃及被生产和使用。

到目前为止，超过1000亿羽份的灭活疫苗已被使用。

除了灭活疫苗，中国也使用了重组病毒载体疫苗。

2005年，少量重组禽痘病毒载体疫苗被使用。

2006年初，一种二价重组新城疫载体H5N1禽流感疫苗rHL5-1在中国被批准使用于鸡。这是全世界范围内第一个由RNA病毒研制生产的活病毒载体疫苗。

目前为止，重组新城疫载体疫苗已经被更新两次，一次是在2008年，使用A/duck/Anhui/1/06的HA基因，一次在2012年，使用A/duck/Guangdong/1322/2006的HA基因。

2006-2012年间，中国生产了超过110亿羽份的二价重组新城疫载体H5N1禽流感疫苗，对鸡进行免疫。

H5N1禽流感病毒给家禽和野鸟带来了严重的疾病。实施免疫在减少养禽业损失、降低环境中病毒浓度、确保生物安全、阻止病毒从禽类传播到人等方面发挥了重要作用。

经验告诉我们，现代生物技术，例如反向遗传技术，使得流感疫苗的研制更加容易，并可使疫苗具有我们想要的特性，如高繁殖率、低致病性、高免疫原性。

为确保免疫策略在将来依旧有效，必须加快研究不同种类的疫苗，建立最佳动物模型。建立动物模型应该考虑动物的种类、年龄、免疫后的状态以及不同疫苗联合使用的潜在可能性。

值得注意的是，在国内以及国际上，如果没有一个全面的控制措施，那么有效控制H5N1将成为一个难题。

在中国，国家和省级水平的控制措施已较完备。政府对扑杀的禽类进行经济补偿。在H5N1免疫方面，中央政府负担疫苗的费用，这些费用被分发给养殖户。和免疫一起实施的还有快速诊断和监测、扑杀、宣传以及不断改进的生物安全措施。

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