浅谈非洲猪瘟的临床免疫学特点与综合防控

河北农业大学动物医学院  王家鑫

根据对部分省市动物疫病防控中心同行提供给我的病例剖检结果分析和文献研究，我对我国的非洲猪瘟发病过程有以下认识。非洲猪瘟病毒（ASFV）从咽部感染后，迅速刺激扁桃体产生抗体（这是第一波抗体，此时也有天然抗体产生），由此形成第一批抗原抗体复合物，并建立起病毒复制点（replication niche）。2-3天后，进入头颈部引流淋巴结的ASFV刺激第二波抗体的产生（主要是IgM，持续时间为2-3天）。这两波抗体的产生导致了非洲猪瘟病毒进入更多巨噬细胞（抗体的调理作用所致，口蹄疫病毒就是通过抗体的调理作用感染牛巨噬细胞的），由此开始了ASFV的大量复制并向其他器官组织播散的过程。进入输出淋巴管的ASFV经过右淋巴导管进入心脏，形成病毒血症。于是，ASFV感染猪单核细胞与血管内皮细胞，并建立持续感染和持续性病毒血症(这是非洲猪瘟区别于经典猪瘟的重要特征)，ASFV随血液循环进入脾脏，刺激B细胞产生抗体（第三波抗体，也是量最大的抗体产生），导致血管内抗原-抗体复合物越来越多（因为非洲猪瘟表现为持续性病毒血症），引发III型超敏反应，造成多种器官组织的微血管损伤与破裂，病猪开始表现因出血所导致的各种临床症状。

由于ASFV可在单核细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、肝细胞和肾小管上皮细胞内复制，导致病猪出现持续性病毒血症，血液内的抗原-抗体复合物呈累积性增多，激活补体和血小板，导致中性粒细胞过度活化和血小板聚集，二者释放的蛋白酶水解血管内皮细胞，造成内皮损伤，血液外漏，最终病猪因循环衰竭和休克而死亡。这是ASFV感染致病的基本过程。

我也注意到有的猪发病后2-3天死亡，而有的猪则在发病后10天左右死亡，也有的病猪在发病后5-7天死亡。面对这一临床实际，我跟大家讨论这个问题时提出了我的观点。急性死亡主要死因是“细胞因子风暴”所致，因为“细胞因子风暴”可以引起体温急剧升高和广泛的弥散性血管内凝血（DIC），结局也是休克死亡。5-7天的死亡则是前期细胞因子水平不是太高，但也造成了功能紊乱，随着抗体的出现，免疫复合物加剧血管内皮损伤，器质性病变加重，主要器官出现循环衰竭，导致病猪死亡。发病10天以后出现死亡恐怕就是免疫复合物（也就是III型超敏反应）所致。这就是病毒性传染病的特点。所以，控制传染病的最好办法还是接种疫苗。但ASFV已经把猪的21种蛋白质用来构建它的“身体”，这就给人们研制疫苗带来了很大困难。因为这种“嵌合病毒”不仅可以欺骗猪的免疫系统，而且还使得基因缺失疫苗技术难以应用，最终研制出的疫苗就只能是“促死疫苗”！去年11月30日-12月2日在南京举办的猪病论坛上就有美国学者发出了“促死疫苗”的感叹。我认为，灭活非洲猪瘟疫苗或者减毒非洲猪瘟疫苗接种引起的猪只死亡可能是由于ASFV引发了猪的II型超敏反应造成的，这有点像幼驹溶血病（经典的II型超敏反应）所造成的马驹死亡。而且临床上经常是III型超敏反应发生的同时伴发II型超敏反应（狗和猫接种疫苗经常发生这两种超敏反应。临床上也不时发生接种灭活口蹄疫疫苗的牛因超敏反应而死亡的情况），所以尽管疫苗引起动物死亡的原因是多方面的，但超敏反应的致死作用不容忽视。

大量临床实践已经证实，急性期有大量中性粒细胞浸润于病原体感染部位，而中性粒细胞识别病原体后引发脱颗粒，释放髓过氧化物酶和蛋白酶-3，这两种成分都可以刺激机体产生抗体，造成自身免疫病。结果导致中性粒细胞持续减少，免疫力越来越弱。据此，我认为，非洲猪瘟很可能存在因中性粒细胞过度活化所造成的自身免疫病，这很可能就是ASFV逃避免疫攻击的一种机制。

目前对机体抗ASFV的细胞免疫应答机制了解较少，对于连接天然免疫（固有免疫）与获得性免疫（适应性免疫）的机制研究尚未起步。所以，免疫识别、抗原加工与提呈、T细胞活化与分化、效应细胞（其中包括记忆细胞）的分布动态及其与B-2B细胞（介导适应性体液免疫应答）、天然免疫细胞的相互作用效果就成为应对非洲猪瘟的燃眉之急，需尽快启动研究，从而为研制安全有效的非洲猪瘟疫苗提供急需的理论基础。

由于没有ASF疫苗，保护易感动物的策略就无法实现。而消灭病原体的措施也因空气传播途径的存在而徒劳。这两个特点就使得切断传播途径的努力收效甚微，于是人们只能设想用生物安全策略来对ASF进行综合防控。但由于对ASFV的生物学性质不甚了解，生物安全手段的作用靶点不清楚，盲目应对，不仅效果差，而且成本巨大，大多数养猪场承受不起，不愿配合。

值得注意的是，ASFV本身的致病力并不很强，进入猪体内后的播散速度也不快，所以国际兽医微生物学界把它比作是一个70多岁的老人。这一流行病学特点就使得我们有了另外一种应对办法，那就是阻断或抑制ASF的病理过程，即抑制病毒复制、抑制补体活化、抑制血小板聚集、保护血管内皮、抑制中性粒细胞脱颗粒、抑制超敏反应、加快免疫复合物的清除，从而减少处于潜伏期状态的ASF感染猪排毒、阻止发病，减少死亡，降低经济损失。当然，严格消毒、严格检疫、病死淘汰、禁止泔水喂猪等配套措施还必须同时采用。在没有疫苗，只能“坐以待毙”的危急关头，这些技术措施不失为一种值得考虑的战略选择。