中兽医药临床疗效评价中存在的问题与思考

张魁华,巩忠福,段文龙,方炳虎,邱电
  中兽医药的有效性已经数千年临床验证,但由于缺乏科学客观的证据,其结果不能被广泛认同。中兽医药的临床疗效判定的核心问题是因为所采用的标准缺乏广泛的认可和接受,或称之为缺乏认受性。因此,建立和完善公认的中兽医药疗效评价体系,建立一套符合现代科学研究一般原则和国际通行标准,又能够充分反映中兽医药临床疗效且为国内外同行认可和接受的中兽医药临床疗效评价体系,已成为中兽医药学术发展迫切需要解决的问题。

一、中兽医药临床疗效评价的现状
  中兽医药的临床疗效评价是在中兽医理论指导下验证中兽医诊断和治疗的临床有效性和安全性。中兽医临床强调“辨证论治”、“因证施治”,若“药不对证,,虽治罔效”,甚至“变证丛生,贻害无穷”。中兽医辨证论治提倡个体化治疗( individualized reatment) ,即使是同一疾病不同的中兽医证型、或同一证型不同体质的患体,在立法方药上也不尽相同,因此出现了“同病异治”和“异病同治”的治法,导致干预措施变异性大,疗效重复性差,加大了中兽医临床疗效评价的难度。中兽医药临床疗效评价多是中兽医专家在临证实践过程中对个案病例或系列病例的经验总结,缺乏严格设计的前瞻性临床试验研究。已发表的中兽医药临床研究文献表明:设计质量不高,随机对照试验比例不大,样本数量较少,测量指标不明确,证候或疗效判断指标难以规范化和量化,报告的疗效可重复性低,且疗效指标多为临床症状等主观中间指标,缺乏长期随访的客观终点指标,如病死率、致残率等。上述问题严重影响了结果的可靠性,研究的科学价值很难得到广泛认可,阻碍了中兽医药国际化和现代化进程。如今,国内部分学者也在临床流行病学和循证医学的指导下,开始进行中兽医药治疗某些病种的系统评价,着手设计并实施前瞻性大规模多中心的临床研究,但始终未能解决规律与个性、标准化与个体化间的矛盾。
  因此,规范个体诊疗程序,包括从专业名词术语的使用、症状与体征的采集和分析、诊断依据、中药材选择、药材炮制、质量管理、服药方法、患者的跟踪随访,以及诊疗数据的记录、收集、整理与存盘等等,规范程序配合真实、完整的素材记录,才是中兽医临床医疗过程中疗效评估的基础。此外,可考虑引人第三方独立评估治疗的确切效果。第三方引入的主要目的在于避免来于患者或医师的主观因素的影响,使得结果能够更加客观、可信。否则,基于临床医疗的疗效评估,永远也走不出“江湖传说”的宿命。

二、中兽医药临床疗效评价的趋势–循证医学评价方法
  目前,在中兽医药临床疗效评价实践中,显现出几个令人欣喜的新趋势。应用系统论的整体、动态、联系、协调的原则和方法,注重建立能够反应中兽医优势和特点的评价方法和标准。重视实验检查,更重视临床观察;重视局部病理,更重视整体反应;重视近期作用,更重视远后效应;重视疗效分析,更重视疗效整合;重视研究数据,更重视逻辑演绎。采用辨证统一的思维观和方法论,注重观察和总结中兽医药治疗的优势和特点,克服只重视实验室指标、主效应、直接效应、疾病效应评价的倾向。强调次效应和主效应、弱效应和强效应、间接效应和直接效应、短期效应和长期效应、证候效应和疾病效应、不良反应和正面效应的辨证统一。避免单纯照搬西医评价标准和重视理化指标倾向,注重证候效应以体现中兽医药多靶点整合调节作用和远后效应。
  循证医学的“三原则”、“五步法”是所有临床医学门类应遵循的实践规范。循证医学方法在中兽医药临床疗效评价中的实践主要涉及:中兽医临床研究文献系统评价、中兽医药整合效应和远后效应的评价、中兽医药生活质量量表的设计与评价以及中兽医药卫生经济学评价。循证医学强调系统收集此前所有,对证据进行评价,分类分级并不断更新,使复杂问题简单化。较高级别的证据为前瞻性随机对照试验(RCT)获得的结果,是针对某一疾病或病症采用某一干预措施对随机选择的病例进行试验干预后所观察到的客观效应。但循证医学不是“教条式”的科,也不是包治百病的灵药,循证医学不能提供所有问题的答案。如何诠释中兽医“同病异治”和“异病同治”的现象,解决干预措施变异性大等问题,有待于方法学上的突破和创新。
三、随机对照试验的发展现状

  随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)的核心价值在于确保临床试验中除受试因素外的其它因素一致的情况下,比较受试因素与对照因素的差异,也正由于除受试因素之外的其它因素的相同性,由此推断差异的结果是由于干预因素的产生。因此,要评价一种干预措施的效果,在目前的生物医学界,公认的方案仍是针对这一干预措施进行RCT分析。因此,要进行中兽医药临床疗效评价,选择RCT应是必然的。
中兽医药研究领域的第一个RCT发表于1980年代。经过20余年的探索,目前中兽医药主要用于:
1.评估中兽药治疗西医疾病的疗效。这一类试验完全遵循RCT核心要求,以现代医学的疾病为治疗对象,以中药复方作为固定不变的干预因素,采用现代医学指标对其疗效进行评价。
2.中兽医与中兽药结合的药效评价方式。与第一种模式的差异在于,它治疗的对象是某病之某证(病证结合模式),增加了中兽医的辨证理念,但其实施过程仍是按照随机对照试验的要求进行。
3.以辫证论治为核心、着重于评价复方中兽药对证候的临床疗效。

四、随机对照试验存在的问题
  虽然RCT开始逐步被接纳作为一种中兽医药临床疗效的评估方法,但是评估质量不尽人意。针对中兽医药RCT的质量评估,已经有多位专家学者提出过讨论,较为突出的问题包括:
  1.研究设计不完善。在参与者的选择中很少设立排除标准、缺少随机分配产生方法及随机分配隐藏方法、缺少恰当的盲法、很少进行实验前的样本量的计算等。
  2.对照组的选择不合理。对照组设立的理念不清晰、阳性药物的选择缺少足够证据证明其阳性效果、安慰剂不能结合相应研究的病种特征以及选择真正没有生物活性又不违背中兽医药性理论的安慰剂。
  3.用于临床试验用的中药材与药物缺少质量控制。由于研究的目标在于让所有受试者可以得到同质的受试药物,而现时的RCT中极少有试验进行药材的质量控制,这样不同质的干预因素其结果亦难以令人信服。
  4.随机临床试验报告质量有待提高。在研究结果的报告方面,存在报告格式不规范、重要信息遗漏、结果的表述不严谨、结果的适用范围阐述不完善等诸多问题。因此,多数评价报告的读者并不能从研究报告中取得足够的有关临床试验过程与结果的确切信息。

五、提高RCT的质量必须注意的原则
  1.加强RCT基本知识的培训。研究者在开始设计RCT之前,应真正理解RCT的每一个环节的意义和重要性。RCT的每一个环节,环环相扣,一个环节的缺失或者不足,都会影响的总体质量。
  2.重视RCT的设计和基于预试验的方案调整。RCT的设计对于研究的总体质量至关重要。在设计过程中,应充分考虑到的每一个环节,使方案尽可能完美,但是完美的方案往往未必实际。因此,在初步方案设计完成之后,应该进行预试验,并通过预试以了解在实验设计中看似完美实际上不足的环节,使得实验方案得以调整而更切合实际。
  3.重视对照组的设立和安慰剂或阳性药物的选择。在RCT中,干预因素的效果是基于与对照组干预措施的疗效的比较而得出的,因此,对照组的选择,直接影响干预措施的疗效判断。
  4.重视试验用药物的质量控制。从原药材、药材的加工炮制到制剂工艺的质量控制及终产品的质量控制等环节,加强药物的质量保证,同时注意药材中重金属、农药残留、微生物等含量的控制,确保每一个受试个体可以得到同质的试验药物。
  5.提高RCT报告质量。由于在绝大多数情况下,RCT的最终报告是读者知晓RCT设计、实施、及结果的唯一途径。为了提高中兽医药RCT的报告质量,必须尽快制定CONSORT中兽医药扩展版,相信这一指南对于促进中兽医药RCT的报告质量有一定的帮助。

六、提高中兽医药RCT质量应注意的关键点
  为了更好地提高中兽医药RCT的质量,保证RCT结果的认受性,必须注意以下几个关键问题:
  1.术语规范化。症状、证候、体征、诊断名称等名词术语并不统一的问题由来已久,同一症状可以表述为多种类型,文学色彩浓厚,很不规范;这些问题会影响临床研究的质量。
  2.证候的诊断标准。虽然证候的诊断标准问题并不影响使用评估中兽药对西医疾病的治疗效果,但是对于病证结合的疗效评估,会直接影响结果的认受性和可推广性。
  3.结局判定指标的选择。如何根据试验目的选择恰当的指标,准确反映临床试验的结果很值得关注。现阶段的结局评估指标,有的是以疾病指标为重点,有的是以证候指标为重点,有的是两者结合,因此如何选择评估指标一直是争议的焦点之一。问题的核心仍需要回到临床试验的目的以及疾病与证候的关系上来。如果临床试验的目的是为了评估药物对疾病的疗效,毫无疑问,应以疾病指标作为标准,证候指标可以作为参考。但如果为了治疗某病之某证,则两者都应考虑。此外,也不应该将病证指标完全对立。同一种疾病可能存在几种证候,因此证候指标与疾病指标肯定不统一,但也应注意,证候的核心指标,也不可能背离疾病指标,在同病基础上的不同证,通常是在核心指标(共通指标)的基础上,加合以疾病的边缘指标或者与该疾病不相关的整体指标,而这些指标恰恰是证候的鉴别诊断指标。因此,从这个概念上理解,在中兽医药的疗效判定中,应该考虑将两者结合进行综合评价的重要性。

七、中兽医药临床疗效的系统评价
  在循证医学理论指导下,对临床证据的系统评价,是近年发展起来对中兽医药临床疗效评估的新手段。系统评价的核心要义是针对临床问题收集相关的RCT,采用临床流行病学的方法,去伪存真,系统地评价其质量,合并分析有足够相似性的研究结果,这样在一定程度上减少机遇的影响,以获得全面的有关该干预因素的综合信息,为兽医兽药动物保健决策提供科学依据。一般情况下,在这一基础上所产生的证据,其可信度要高于单一RCT所得出的结果。因此,系统评价越来越成为临床疗效评估的重要工具。
  中兽医药临床疗效的评价,需要采用公认的评价体系。RCT是目前进行中兽医药临床疗效评估的最佳选择。过分强调中兽医药理论体系的特殊性,对评价体系进行过多的“改良”并非明智之举。切实跟从RCT的要求,拿出确有影响力的数据,才能将中兽医药从疗效倍受争议的漩涡中挽救出来。为了配合中兽医药随机对照试验的开展,应着手解决中兽医药相关的基础问题,如术语的标准化、证候诊断的标准化、中药材的质量控制、临床报告的规范化等。这是一项基础性很强的工程性工作。尽管这些问题并不直接影响的RCT进行,但是影响其结果的认受性。针对中兽药治疗西医疾病的RCT,按照RCT的设计要求,规范中药材的质量控制(针对这一问题,作者专门另有一篇文章进行阐述),是提高这一类质量的基础。针对病证结合类型的RCT,开展相关疾病证候类型的流行病学调查,配合基础性工作的开展,可大幅提高结果的认受性。在扎扎实实开展中兽医药的基础上,开展系统评价,应是中兽医药临床疗效评价的发展方向。

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