我国新兽药研发的现状与未来

改革开放20年来,我国的畜牧业得到了迅猛发展,自1992年至今,我国的肉类和蛋类产量跃居并连续保持世界第一。目前人均肉类年占有量已超过世界平均水平,接近中等发达国家水平,人均蛋类占有量接近或达到世界发达国家人均占有水平。畜牧业的持续性发展带动了诸如兽药业、饲料工业等相关产业的发展。但是,与世界发达国家相比,我国兽药业无论在生产水平、生产规模,还是在产品的品种、数量和质量上均存在着很大差距。
  据统计,截止到2004年年底,我国共有300多家兽药企业(车间)通过GMP验收,到2005年底,约1000家兽药企业(车间)通过GMP验收。统计表明,全国从事新兽药研究开发的人员不足1000人,专门从事兽用化药研究的人员不足500人,这与我国这样一个兽药生产大国极不相称,也同人用药品和农药行业的研发现状有很大的差距。新兽药的开发研究成为掣肘兽药企业发展的重要原因。
  1. 国外兽药研究与开发的现状
  1.1 2002世界动物保健品市场概况
  世界动物保健品业在过去10年呈现蓬勃发展的势头,总销售额从1992年的86.52亿美元,增加到2002年的113.3亿美元。销售额逐年增加,在前5年增加速度较快,年均增长0.4%,后5年增长较为缓慢,但在10年内,年均增长率为2.7%,2002年较2001年有较大的增长,增长率为2.5%。
  按地区划分: 世界动物保健品业市场格局基本是以发达国家为主。按地区划分,最大的市场在北美,总额为41.8亿美元,占世界市场的36.9%,其次是西欧,总额为29.95亿美元,占世界市场的26.4%,再次是远东地区,总额为19.65亿美元,占世界市场的17.3%。
表1 按地区划分的动物保健品业市场情况

地区

百万美元

%

份额

北美

4180

+1.0

36.9

拉丁美洲

1385

-2.5

12.2

西欧

2995

+7.7

26.4

东欧

455

+7.1

4.0

远东

1965

+1.0

17.3

世界其他地区

350

+2.9

3.1

总计

11330

+2.5

100.0
  按动物种属划分: 按动物种属划分,最大的市场仍然是宠物,总额为41.65亿美元,占市场份额的36.8%,其次是牛用药物,总额为31.4亿美元,占市场份额的27.7%,再咨是猪用药稀,总额为20.3亿美元,占市场份额的17.9%,禽用药物总额为14.05亿美元,占市场份额的12.4%,最小的份额是羊用药物,总额只有5.9亿美元,占市场份额仅为5.2%。
表2 按动物种属划分的动物保健品业市场情况

动物种属

百万美元

%

份额

3140

+0.6

27.7

绵羊

590

+4.4

5.2

2030

+2.8

17.9

禽类

1405

-0.4

12.4

伴侣动物/其他动物

4165

+4.6

36.8

总计

11330

+2.5

100.0

  按产品类别划分: 按产品类别划分,最大的仍然是抗寄生虫药物,总额为31.15亿美元,占市场份额的27.5%,其次是生物制品,总额为25.65亿美元,占市场份额的22.6%,再次是其它药物,总额为20.95亿美元,占市场份额的18.5%,抗感染药物总额为19.30亿美元,占市场份额的17.0%,最少的是饲料药物添加剂,总额为16.25亿美元,占市场份额的14.3%。
表3 按产品类别划分的动物保健品业市场情况

产品类别

百万美元

%

份额

饲料药物添加剂

1625

-0.6

14.3

生物制品

2565

+7.1

22.6

抗感染药物

1930

+2.1

17.0

抗寄生虫药物

3115

+0.5

27.5

其他药物

2095

+3.2

18.5

总计

11330

+2.5

100.0

  按公司业绩排名: 2002年,全球动物保健品业的排名仍然是梅里亚第一,辉瑞第二,英特威第三,这种局势已经维持多年。但是,2002年底,辉瑞公司与法玛西亚公司合并后,新的辉瑞公司将在2003年占据第一的位置。美国富道公司由于在中国市场因为走私被查处后,其排名由2001年的第四跌落到第七,其经营损失达到近16%。
表4 2002年全球动物保健品排名前10名企业

排名
2002 (2001)

动物保健品公司

2002年
(百万美元)

2001年
(百万美元)

2002/2001

1

(1)

梅里亚

1505

1450

103.8%

2

(2)

辉瑞

1119

1021

109.6%

3

(3)

英特威

1019

981

103.9%

4

(4)

拜耳

736

706

104.3%

5

(5)

礼来

693

686

101.0%

6

(6)

先灵葆雅

678

705

96.2%

7

(7)

富道

653

776

94.2%

8

(8)

诺华

521

498

104.6%

9

(9)

法玛西亚

506<, /TD>

469

107.9%

10

(10)

雅来

320

333

96.0%

  1.2 近年来开发上市的主要兽药品种
  投入巨资研究和开发兽药原料药和兽药新制剂一直是国外兽药生产厂家占领市场、立于不败之地的法宝。根据Animal Pgarm提供的新兽药上市信息,从1999-2000年国外共上市新化学结构药物49种,其中抗菌药15种,抗寄生虫药10种,体外杀虫药8种,非甾体抗炎药8种,饲料添加剂3种,其它5种,新兽用复方制剂29种,其中抗菌药12种,抗寄生虫药14种,体外杀虫药2种,饲料添加剂1种。
  1999-2000年国外有数种新兽药处于研制或申请上市阶段,如Hoehst公司的鲁苯达唑,Elanco公司的莱克多巴胺(2001年7月FDA已批准上市)由Pifzer公司创制的帕马沙星、匹氨西林、宾氟沙星及Smith Kline公司的依巴沙星已研制多年,仍未见上市。
  从这几年开发上市的兽药品种来看,仍然是以抗菌药物为主,其中以抗生素最多。开发动物专用的抗菌药物已成为热点,如近些年来相继开发上市的动物专用抗生素有伊维菌素、阿布拉霉素、多拉菌素、磷酸替米考星、头孢噻呋等,化学合成的动物专用抗菌药物有恩诺沙星、沙拉沙星、二氟沙星、达诺沙星、氟苯尼考等。抗寄生虫药物在上市的兽药中占据了重要位置,如伊维菌素(抗体内外寄生虫药)、氯芬新(宠物用杀外寄生虫药)、莫能菌素(抗球虫药、牛用促生长剂)和妥曲球利(抗球虫药)等。生物药品(生物工程疫苗、生长激素)也相继开发上市,如牛生长激素获FDA批准已在美国上市,猪的生长激素已在澳大利亚上市。从1996年前10种兽用原料药和制剂的销售情况可以看出兽药产品的走势。另外,宠物用药受到关注,市场前景看好,据1998年统计,罗氏公司开发的Frontline(宠物杀虱药)的年销售额超过了2亿美元。
  1.3 国外新兽药研发的发展趋势
  1.3.1 新兽药研发速度减慢
  二十世纪90年代,国外新兽药研发增长缓慢,1991年以来,每年增长1.9%,进入二十一世纪几年来,则进展更加迟缓,过去5年增长减为0.7%,而2001年比前一年仅增长0.2%。产生上述这种情况的原因大概有如下几方面:
  (1)开发新药费用高、时间长。据莫云(2003)报道,上市一个新药需花费超过5亿美元开发成本,时间长达12-15年,礼来研制莱克多巴胺前后花了17年。(2)开发新兽药的难度加大,二十世纪50-70年代是抗生素开发的黄金时代,大多数天然抗生素都是这个时期筛选成功的,现在要开发一种天然新抗生素非常困难,故大多数是进行结构改造合成衍生物,有时要筛选几万个衍生物才能得到一个上市的产品。(3)对兽药的要求越来越严格,尤其在安全性方面,除了要求测定兽药在动物性食品中的数据外,还要求对生态环境的影响进行评价。甚至要对细菌耐药性进行评价,还要以细菌耐药性作为指标制定休药期。(4)抗微生物药在动物生产和兽医临诊使用的前景不明。1986年瑞典开了不使用抗菌药作饲料添加剂的先河;1997年丹麦也效法瑞典禁用抗菌药作促生长剂;1999年欧盟宣布5种抗菌药禁用,现在又宣布2006年开始,全面禁用抗菌药作饲料添加剂,在这种氛围下,研发抗菌药的积极性受到很大的打击。
  1.3.2 宠物药销售额大幅上升,食品动物用药则有下降趋势
  近年来,国外动物保健品市场有两大趋势,即宠物(或伴侣动物)用药销售额呈大幅增长,但食品动物药呈下降趋势。1996年世界宠物药销售额为34亿美元,占当年总销售额的22.9%,到2002年销售额达41.65亿美元,占当年总额的36.8%。自1991年以来,宠物药市场每年以6.6%增长。根据英国NOAH公布的材料,1986年英国70%的兽药用于农畜,而2002年,宠物用药占53.9%,食品动物用药仅占33.7%。
  1.3.3 重点开发抗寄生虫药
  抗寄生虫药在世界动物保健品市场上一直占有较高的销售额,1996年在65.2亿美元的化学药物总销售额,抗寄生虫药为27.85亿美元,占42.7%,比抗微生物药(31.7%)多出11%。2002年在动物保健品总销售额113.3亿(包括生物药品),抗寄生虫药占27.5%,抗微生物药只占17%。世界动物保健品市场重点开发抗寄生虫药的原因,一是国外的食品动物以牛为主,二是宠物药占了保健品市场三分一以上的份额,而这两类动物都是以防治寄生虫病为主要目标,这是国外兽药市场的突出特点。
  1.3.4 大力开发非甾体抗炎药
  在上世纪90年代上市的49种新兽药中,非甾体抗炎药有8种,占16.3%(陈杖榴,2002),这个比例是相当高的,这些药物绝大多数用于宠物,如犬、猫、马,辉瑞公司开发的卡洛芬2001年销售额达1.0%亿美元,在宠物用药的销售额排第4位。非甾体抗炎药主要控制宠物的关节炎,其次也用于癌症、心血管病、内分泌疾病和肥胖症等。随着宠物的老龄化问题和动物福利的重视,非甾体抗炎药可能还会有一个发展时期。
  1.3.5 重视复方制剂和系列制剂开发
  据报道,国外原料药与制剂比例一般为1:5~7,而我国1:2~3,其中复方制剂是一个重要方面,1990~2000年上市新复方制剂达29种(陈杖榴等2002)。另外,国外十分重视药物系列制剂的开发,如近年来一直占领兽药销售额第一位的伊维菌素,自1981年以来已开发上市制剂有十多种不同剂型及复方制剂。
  2.国内兽药业与研发的现状
  2.1 国内兽药市场概况
  我国兽药市场的销售情况,缺乏精确的统计资料,据1999年统计,全国兽药厂2604家,产值达138.77亿元。1亿元以上产值的厂家有17家,5000万元以上的12家,2000万元以上的138家,500万元以下的有1743家。
  由于我国畜牧业主要是食品动物的养殖业,宠物的数量相对很少,故防治畜禽的感染性疾病是兽药的主要用途,因此,化学药物占我国兽药市场很大的比重,一般估计约占60%以上。这也是我国兽药市场的一大特点。
  2.2 与国外兽药行业进展的差距
  我国兽药的研究与开发虽然起步较晚,但发展较快,初步形成了我国的兽药工业体系,具备了一定自主研究开发兽药的能力。这些年来兽药生产企业的条件进一步改善,产品质量有所提高,已有300多家企业通过农业部GMP验收合格,另有一大批生产企业正在按GMP要求进行改造。国内兽药企业开发新产品的能力增强,上市兽药产品的科技含量正在提高。从1987年到1998年9月农业部共批准新兽药147种,新生物制品100种。但是总体上讲,我国的兽药产业仍比较落后,与国外相比,主要存在以下一些问题:
  2.2.1 生产企业数量多、规模小、生产条件差。
  在目前现有的1800余家兽药厂中,90%以上是小型企业,生产条件简陋,技术水平差,产品质量难以保证。在短时间内大多数兽药企业还无力改造以达到GMP要求。
  2.2.2 原料药紧缺,原料药与制剂生产比例失调。
  大部分兽药企业都是制剂厂,原料来源依靠人药厂或进口,企业自己没有能力开发生产兽用原料。近几年来,有些兽药生产企业开始认识到发展原料生产的重要性,农业部也正在启动动物保护工程,准备发展自己的兽用原料基地,以满足兽药发展的需要。我国兽用制剂的研究与开发能力较弱,目前兽用制剂大多只是些普通制剂,象控释剂、缓释剂、透皮吸收剂和靶向制剂等新制剂产品很少,造成了原料药与制剂生产比例失调。
  2.2.3 兽药研究开发能力比较弱。
  我国的有关科研单位、高等院校和部分有实力的生产企业均有科研人员在研究开发新兽药,并取得了一定成果。但总体上讲,我国兽药的研究开发能力比较弱,与人药厂或国外同行业比较,差距甚远。目前由于基础条件差,投资力度小,原料药的研究与开发主要是仿制,且开发的品种较少、质量不高。相对来说,生物制品特别是兽用疫苗的研究与开发水平不低,与国外相比差距正在缩小。
  2.2.4 兽药业受到“洋药”冲击。
  随着非关税壁垒的进一步降低和我国加入WTO, 我国兽药业受到国外进口兽药的冲击将会加大。如果我们还不加大投入,提高兽药的开发能力和生产水平,有被挤垮的危险。目前我国药物研究特别是兽药研究与开发还处于落后状态,原料药的开发长期以仿制为主。与发达国家相比,我们的差距主要是企业资金不足、新药创新能力弱、制剂品种少、产品质量不高。随着药品专利法的实施,我国新药的研制开发将遇到新的机遇和挑战。
  2.3 国内兽药研发状况
  2.3.1 我国兽药研制开发的主要成就
  1986年我国颁布《兽药管理条例》,1987年农业部开始评审一、二、三类新兽药。据统计,1987-2003年共批准化学药物153种,生物制品105种,具体分类见表3、表4。
表5:我国1987~2003年研制兽用化学药物153种分类

药物分类

抗生素

抗寄生虫

添加剂

抗菌药

抗球虫药

消毒药

其它

数量

36

35

4

33

11

10

24

%

23.5

22.9

2.6

21.57

7.2

6.5

15.7
表6我国1987~2003年研制生物制品110种分类

种类

禽用疫茵

猪用疫苗

牛羊疫苗

人畜共患病疫苗

诊断液

其他

数量

25

13

9

16

38

9

%

22.7

11.8

8.2

14.5

34.5

8.2

  至2004年,我国研制开发成功的三类以上新药仅34种,具体为:
  (1)抗微生物药:安普霉素,氟甲砜霉素、乙酰甲喹(痢菌净)、恩诺沙星、达氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、氟苯尼考、阿莫西林+克拉维酸、沙拉沙星、噁喹酸、头孢氨苄、安普霉素、替米考星、头孢噻呋、氟甲喹、先锋霉素Ⅳ、头孢噻呋、替米考星。
  (2)抗寄生虫药:阿苯达唑、芬苯达唑、阿维菌素、伊维菌素、氯羟吡啶、盐霉素、马杜霉素、海南霉素、地克珠利莫能菌素、妥曲珠利(百球清)、环丙氨嗪。
  (3)促生长饲料添加剂及其他:那西肽、喹乙醇、黄霉素、喹唏酮、牛至油、氟尼星。
  2.3.2 存在问题
  2.3.2.1 兽药生产水平普遍较低,不遵守规则。
  由于知识产权保护措施不得力,造成同品种兽药大量的低水平重复生产,从而形不成与国际同行业进行竞争的能力。至2000年,我国二类以上新兽药仅开发批准18种,多达几十家进行生产,如沙星类药物就是一个典型例子,一些开发性企业按照规定程序报批产品,而实际上有些省份早已在地方批准生产,开发性企业应得的利益受到严重侵害,挫伤了开发的积极性。
  2.3.2.2 研发能力弱、缺乏创新能力,具有自主专利权的产品少。
  过去20多年来,虽然我们的科研水平提高,仿制开发能力在增强,但是和国外的同行相比较我们的开发研究能力还是非常弱,兽药的生产基本仍然是以仿制为主。至目前为止,得到国际认可的属于自己知识产权的产品很少,随着加入世界贸易组织,对知识产权保护力度的加强,我们今后仿制的路子将会越来越窄。绝大部分兽药企业甚至仍然是制剂生产企业,根本就缺乏开发原料药的能力,开发投入少,缺乏专门的研发机构和人。
  2.3.2.3 制剂的开发不全面。
  目前大多数兽药生产企业基本上都是制剂厂,仅能生产一点简单的制剂如片剂、注射液、预混剂等。一些高效、长效、给药方便的制剂生产不多。
  2.3.2.4 开发中草药力度不够。
  目前,我国中草药大多为散剂及少量注射剂、可溶性粉。散剂因其吸收难、生物利用度低、服用量大等缺点,在临床使用上有很大局限性,为数不多的注射液及可溶性粉,也因生产工艺简单(多利用中草药的浸出物),有效成分较低而逐渐失去市场。今后,如何使用增效及用现代药理学来解释它们的作用,如何利用高科技手段进行中药有效单体的开发及进行定性、定量质量控制,是摆在我们面前的主要工作。
  2.3.2.5 抗菌药物耐药性问题日渐突出。
  目前我国沙星类药物在兽医临床的疗效越来越差,一些新开发的尚未上市的同类药物在实验室做敏感性试验时就已经显示不敏感,进入临床实际疗效差。这与我国批准使用的沙星药物过多、临床使用过滥有很大的关系。相对而言,欧美国家对沙星类药物都控制非常严格。
  2.4 国内新兽药研发的发展趋势
  2.4.1新兽药研发进展减慢
  我国兽药的开发在改革开放以后经历了一段快速发展时期,尤其在90年代初期和中期,每年都有几种二类新兽药上市,但在1998年以后,便进入了缓慢发展时期,二类以上新兽药品种很少。造成这种状况的原因主要是:(1)畜牧业发展速度减慢,尤其养禽业,国内肉蛋消费市场几近饱和,价格升幅很小,蛋价甚至下降。这种情况直接影响兽药的发展,因为二十世纪80~90年代的兽药消费主要在养禽产业(由于缺乏统计资料,没有准确数字),但估计用于家禽药物的销售额应不少于60%。(2)动物性食品出口受阻。由于疫病和兽药残留的原因,从1996年以后,欧盟等国拒绝从中国进口动物性食品,对我国养殖业产生了消极的影响,也影响了兽药的开发和使用。(3)兽药市场的无序竞争、法规不健全、执法不力等因素,挫伤了开发新兽药的积极性。
  2.4.2 食品动物用药份额大
  80年代我国养禽业大发展,所用兽药几乎都是禽药,90年代集约化养猪业、水产养殖有了发展,因此猪药、水产药随之发展,90年代末期以后,奶牛业有了很快的发展,用于奶牛的药物又有所发展。这些都是食品动物用药。药物的开发和使用受经济价值的制约,而我国的宠物虽然在北京、上海等几个城市有一定发展,但毕竟规模很小,消费药物的份额有限。这也是我国兽药开发的突出特色。
  2.4.3 抗微生物药占主导地位
  据行内人估计,我国兽药中抗微生物药(包括抗菌促生长剂)至少占60%以上,这种状况与我国畜牧业的结构和人们对动物性食品的习惯密切相关。我国的养殖业主要为食品动物、宠物很少,而食品动物又以禽、猪为主,牛、羊只是部分区域,数量也不多;禽、猪用药主要是防治群发的细菌性疾病。寄生虫病除家禽的球虫病外,其他很少受到关注。这就是我国兽药中抗微生物药多于抗寄生虫药的原因。
  2.4.4 兽药剂型和制剂种类单一
  基于上述我国养殖业结构特性,大部分兽用药都是制成方便群体给药的剂型和制剂,最普通采用散剂和饮水剂(包括可溶性粉),虽然片剂、注射剂、胶囊剂、透皮剂、缓释剂、长效制剂等都有,但所占比重很少。这种情况除与我国兽药的制剂科技水平有关外,主要还是受食品动物的限制,其经济价值有限,不可能有过高的投入。
  2.4.5 中兽药中西复方兽药是我国的特色
  我国兽药有约3000个品种,中兽药和中西复方制剂占有很大的比重(没有统计资料),这些制剂在保障畜牧业健康发展中起到了很大的作用。例如,广东的禽菌灵卖遍了大半个中国,据说生产这个药的药厂就有几十家。中药是我国的医学宝库,有很多值得我们继承、挖掘和应用之处,如何发扬光大,如何做好中兽药和中西复方的开发,值得我们认真研究。
  3.新兽药研发的策略与方向
  3.1 转变生产经营机制,实施集团化发展战略。
  兽药企业应利用企业转制的时机,利用强强联合或强弱兼并、优势互补等形式来壮大企业规模,改进生产条件,提高技术水平。企业只有形成一定的规模,才能产生规模效益,才能有足够的经费投入来研究开发高质量的新兽药和新制剂,才能和国外同行进行竞争。
  3.2 加强我国兽药研究开发队伍建设,努力培养一批具有高素质高水平的兽药研究开发人才。
  据估计,目前全国从事新兽药研究开发的人员不足1000人,专门从事兽用药研究的人员不足500人,这与我国这样一个兽药生产大国极不相称。我们要借鉴国外同行业的经验,利用科研院所和高等院校的人才优势和兽药企业的资金优势,培养一支从事化学合成、微生物发酵、药理学、毒理学、药剂学以及药物分析等方面的专门人才队伍,进行联合研究开发新兽药和新制剂。只有这样,我国的兽药研究与开发才会出现一个可喜的新局面。
  3.3 以市场需求为导向开发研究新兽药
  纵观兽药市场,按销售额计,饲料添加剂约占50%,治疗药占40%,生物制品占10%。在治疗药中,抗菌药占约50%,抗寄生虫药占30%~40%,其他药占10%~20%。这在一定程度上反映了市场的需求。当然,销售额不应成为市场导向的全部。对一些畜牧业生产中需要,而市场上又缺乏的兽药,如抗病毒感染的兽药,市场上几乎找不到,应当积极给予关注。近年来,畜禽及水产动物中又出现了一些新的疫病,如牛猝死症、鸡流感、虾瘟等,在研究其病因、病理的同时,还应考虑相关防治药物的研究。此外,随着动物疫病防治水平的提高,促生长与改善动物产品质量的饲料添加剂的需要量会有更大增长,这也是开发研究的重要方面。
  3.3.1 原料药 我国兽药制剂的原料药中,人兽共用品种主要来自人药企业,仅少数企业生产一些动物专用药。这主要是由于兽药研究与生产单位技术与资金力量相对薄弱所致。国家历来十分重视与鼓励原料药的开发与生产,资金雄厚的企业应当与科研院所、高等院校联合,多开发一些兽医专用品种;在创新的同时,也可适当仿制国外专利过期的、而又安全有效的兽药,开发新产品要注意始终瞄准“更安全、更有效”的目标。对大多数疫病来讲,现在都有防治药品,但不少药物,特别是化疗药都存在产生耐药性与毒性大的问题,要经常考虑更换新药。如近年来国内不少厂家都开发了治疗鸡球虫病的马杜霉素,应用中发现,尽管其治疗效果不错,但毒性大,易发生中毒。针对这种情况,有的药厂开发了新药地克珠利、妥曲珠利等药物,大大减小了毒性,受到用户欢迎。
  3.3.2 制剂 加强药剂学的基础研究,大力开发兽药新制剂。我国兽药原料与制剂的比例约为1:2,而国外为1:5。据资料说明,开发一个药物新剂型一般只需100—300万美元(仅为创制新药费用的1%),将一个控释制剂推上市场平均只花3—5年(为创新药的1/3—1/2),并且对于用高技术研制的新剂型美国仍列为新化学实体类,享受同等的专利保护期,这要求我国医药和兽药行业从总体战略上重视制剂的研究与开发。新制剂的开发是药剂学发展的结果,我们必须加强药剂学的基础研究,借鉴国外同行业成功的经验和成功的产品,研究开发出适合我国情况的兽用新制剂。同时,新制剂的研究与开发还要注意新辅料的配套。除了各种单方制剂外,还应开发一些有特色的复方制剂。复方制剂的处方必须合理,并确能提高疗效或降低毒副作用。中药复方以古方、验方为主,研制要符合中医药学辩证论治、理法方药、方剂的君臣佐使等理论;西医复方尤其要注意组方依据充分,在药理学理论上要站得住脚,对适应证的病理、复方中药物的作用及机理要有合理的解释;在药剂学上也要有配伍正确性的依据。复方的药味数不宜太多,否则会使控制因素复杂化,难以评价。一般以2~3味药为宜,4味以上则极难通过。
  3.3.3 新剂型 对传统的剂型,如针剂、溶液剂、粉剂(包括可溶性粉)、片剂、胶囊剂等要继续开发。需要注意的是,制剂规格应根据不同用户需要来确定,即既要考虑到分散饲养的个体户,又要适应集约化饲养的大企业。应适当增加一些大包装,包装材料亦适时更新。在剂型开发上,应侧重于研究和改造适用于动物的一些新剂型:
  3.3.3.1 控释剂 又称控释系统,是一种在预定时间内,将药物浓度长时间维持在有效浓度范围内的剂型。由于其释药速度与时间无关,为零级动力学过程,所以可以消减体内药物浓度的“峰谷”,减少不良反应发生的次数与程度。使用控释剂可减少用药次数和总的药用剂量,并能提高治疗效果,因而在兽医临床上有广阔的应用前景。目前国内已在瘤胃内控释系统研究上获得成功。
  3.3.3.2 透皮剂 亦称透皮给药系统,是经皮肤给药,使药物适皮进入血液循环而发挥全身治疗作用的剂型。它具有使用方便、快捷的特点,非常适合动物,特别是集约化饲养动物的给药。国内现已将一些化疗药运用适皮促进剂(如二甲基亚砜、氮酮等)制为适皮溶液剂,在实验应用中取得了满意的效果。
  3.3.3.3 微型胶囊 简称微囊,是指药物(囊心)被高分子惰性物质(囊材)包裹,形成大小以微米计的囊状颗粒。药物经微囊化后,有利于加工成其他剂型,如散剂、片剂、胶囊剂、注射剂等。微囊具有贮药“小库”的作用,可以延缓药物的释放,使药物长效化,且囊膜可使药物与外界隔离,防止氧化、水解或挥发,增加稳定性并蔽盖不良气味,故许多药物特别是性质不太稳定的药物,如维生素类、中草药挥发油特别是性质不太稳定的药物,如维生素类、中草药挥发油类及有不良气味的药物等,都可以制成微囊。在畜牧业上,饲料添加剂使用微囊具有现实的应用前景。
  3.3.3.4 中草药 大多数品种是历代医家反复筛选、留传千载的经验结晶。应用现代科学手段对中草药深入研究,是我国创新药物或发现新用途最有希望的突破口。特别是在知识产权保护日益严密的今天,在这一领域加强开发研究已成为必然趋势。近年来,青蒿琥酯、桔皮油的开发成功是突出的例证。此外,各地还有大量新的中药复方制剂用于兽医临床。
  3.4 运用专利法为新兽药研究开发服务
  3.4.1 运用专利信息指导药物研究开发。专利信息是药物研究开发的灵魂。如果不重视专利信息,就会发生盲目开发的现象。一般来说,专利文件的公开要比专利的商品化早很多年,尤其是药物,从其新化合物专利开始到药物上市约需5—8年时间。另外,专利文献还具备以下优点:
  3.4.1.1 全世界的发明创造有90%—95%包括在专利文献中;
  3.4.1.2 专利文献中报道的科学发明创造,约有70%的内容是其它文献上不予刊登的;
  3.4.1.3 专利文献比其它刊物的报道时间早并且及时。因而运用专利信息,可以从中全面了解国内外的研究动态、市场需求、开发方向,从而能确定本单位药物研究领域、设计的项目。
  3.4.2 利用专利有时间性和地域性的特点进行合理仿制。我国1993年公布了修改的专利法,对药品实施专利保护,这意味着国外研制的新药向中国专利局申请并批准后,在中国将禁止他人侵权仿制。但一个创新药从申请专利到开发上市需要10—12年,专利的保护期一般为17—20年,故实际保护期最多不超过10年。这样,我们对市场需求较好的专利药品,可在专利保护期满前的3—5年组织力量进行仿制,逐步形成规模效应,等专利期过后即可能上市参与竞争。同时还可采用向专利权人购买产品专利或技术许可,加速新药开发,少走弯路。任何外国药品发明,不论在多少国家已经获得专利或技术权,如果要想在中国享受独占专利保护,药品发明申请人必须在所在国首次提出专利申请的一年内,向中国专利局申请并获得中国专利,否则因失去专利优先权日而不能保护。因此,利用专利有地域性的特点,对于那些国内市场需求的药品,而国外并未来我国申请专利和药品行政保护的,我们可以进行合理仿制。
  3.4.3 利用专利手段保护自主开发的新药。在市场竞争中如何运用专利手段获胜是当今世界竞争的特点。市场竞争靠产品,产品竞争靠新技术,而新技术竞争靠专利,谁拥有专利,谁就可以打败对手,赢得市场。
  3.5 加强药动学的试验研究
  在有些申报资料的药理学研究项目中,往往缺少药动学资料,既无自己的试验资料,又无引用资料。单靠药效学试验,难以准确评价给药方案(剂量、间隔时间等)的合理性。1997年农业部发布了《兽医药物动力学试验规范》,在以后的新兽药研发过程中,要重视药动学研究在新兽药与兽药新制剂评价上的重要性与紧迫性,加强这方面的实验研究。
  3.6 熟悉兽药开发研究的法规
  新药研究总的要求是“依法申报,立题有据,安全有效,稳定可控”。在1987年国务院发布的《兽药管理条例》和1988年农业部发布的《兽药管理条例实施细则》中,规定了兽药研制审批的准则;1989年农业部《新兽药及兽药新制剂管理办法》进一步规定了研制要求、申报审批内容与程序,研制者必须首先熟悉这些法规。要取得《新兽药证书》,对规定的全部申报资料必须全面“达标”。这与一般科研成果鉴定只要求某一点上有突破或创新不同。当然,开发一个新药是要以科研成果作为基础的,只有这样才能保证新药开发的高质量。
  3.7 加强宠物和水产养殖用药的开发
  我国的宠物药可以说基本是空白,尚有广阔天地,人们估计5年后我国宠物会有较大的发展,如果我们不在这方面多点投入,将来就可能给外国占领这个市场。水产养殖用药起步较晚,基础薄弱,但其发展空间很大,在兽药市场上占有不少的份额。但是,发展水产药难度较大,如果想取得较好的进展,必须加大人力、物力的投入。
  3.8 发展生物药品及新型药物饲料添加剂
  在利用新技术开发兽用生物药品方面,近十多年来,生物工程制药发展迅速,前景看好,像生长激素、抗菌肽、基因疫苗等在兽药业中的比重将会不断增加。但是生物工程制药是高科技产业,需要大量人力、物力的投入,我们必须花大力气在这一领域紧紧跟上国际水平。另外,我国是世界第二大饲料生产国,应重视研究开发无残留无耐药性的新型添加剂,如活菌制剂和酶制剂。
  3.9 发展半合成抗生素
  近几年生产的半合成抗生素品种越来越多,而且将来也是一个发展主流。所谓半合成抗生素是在抗生素产品的基础上对它进行结构上的改造,使生成的半合成抗生素在提高疗效、降低毒性等方面优于抗生素,半合成抗生素较之天然抗生素有以下几个优点:性质更稳定、作用更强、毒性更低、研发投入少、不易被仿制。如正在研制申报中的头孢噻呋、替米考星等。
  3.10 发展动物专用抗菌药
  从世界动物保健品市场来看,由于使用抗生素产生的耐药性问题使动物专用化学合成抗菌药受到欢迎。近几年开发了一批新型氟喹诺酮类药物,如沙拉沙星、双氟沙星等,这些药物具有疗效快、抗菌谱广、使用方便、成本低廉等优点,使这些化学合成抗菌药物在市场上占据重要的地位。这一类药物在国外控制地非常严格,目前只允许恩诺沙星、沙拉沙星、双氟沙星用于作为食品的动物。但是我国动物上使用的品种超前于国内人用药,而且也超前于发达国家,已经到了滥用的地步。
  3.11 开发新型中草药制刑
  中草药是我国传统医学的宝贵遗产,具有巨大的开发潜力。中草药具有个体及群体防治的双重效用,既能进行动物疫病的群体防治,又能促进个体生长发育。中草药可以改善饲料的营养、提高饲料转化率。中草药还具有双向调节作用、激素样作用、不致使产生抗药性作用。中草药具有资源广泛、易种易收、作用简便、成本低廉、效果持久、无残留或残留较低等特点。近几年来国际上掀起了中草药研究的浪潮。未来中草药的发展主要体现在三个方面:一是分离单体药物,确认结构以便于化学合成,保护自然资源;二是用先进的工艺流程开发生产具有生物利用率高、靶向性强的新品种、新制剂,使中草药的有效成分得以充分利用,达到治疗的目的。三是逐步完善定性、定量等质量标准,确保疗效稳定。
  3.12 开发微生态生物兽药
  微生态生物兽药是安全、无残留、无污染的绿色环保药物,我国农业部1996年正式批准蜡样芽胞杆菌、枯草杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌、酵母、噬菌蛭弧菌6种生物兽药投入生产,但仍与欧美等发达国家差距较大,开发生物兽药应遵循以下原则:①最好是来自本动物的肠道微生物群,研制针对某种动物、某种阶段、某些疾病的专用生物兽药,使其作用更专一,效果更显著。②具有良好的调整能力,在体内外均能抑制消除病菌。③安全性好,对人和动物无任何副作用。④有利于生产、储藏、运输。⑤对多种抗菌药物敏感。
  3.13 开发新型消毒剂
  随着养殖厂管理水平的提高,对动物的疾病由过去的治疗为主转向以预防为主,无毒无害的消毒剂今后用量将大大增加。目前,应从以下方面入手:①对现有常用消毒剂进行结构改造,使其效果提高,作用时间延长,减少劳动强度。②开发复合型消毒剂,如富道公司的“菌毒杀HT4”消毒剂,但应注意稳定性的研究。③改造现有消毒剂使其毒性、腐蚀性降低,如对过氧乙酸类消毒剂进行稳定化处理等。
  4.近期可研发的品种
  4.1 抗微生物药
  尽可能开发兽医专用品种、与人用主要药物无交叉耐药性的品种。
  氟喹诺酮类:奥比沙星、依巴沙星、宾氟沙星(premafloxacin, pradofloxacin)。
  β一内酰胺酶抑制剂:舒巴坦、他唑巴坦(tazobactam)。
  抗菌增效剂:巴喹普林、溴地普林(brodimoprim )、奥美普林(ormetoprim)。
  截短侧耳素(Pleuromutilin)衍生物:喔尼妙林(valnemulin)。
  4.2 抗寄生虫药
  大环内酯类体内外杀虫药:多拉菌素、莫西菌素、依普菌素。
  离子载体抗生素:森杜霉素、莫能菌素;
  体外杀虫药;
  抗球虫药。
  4.3 饲料药物添加剂:(1)微生态制剂;(2)中兽药饲料添加剂;(3)抗菌促生长剂;(4)其他。
  4.4 中兽药及中西复方:(1)纯中药制剂;(2)中西复方制剂。
  4.5 非离子载体抗炎药。
  4.6 免疫增强剂:(1)中药免疫增强剂;(2)其他。
  4.7 制剂:缓释、控释制剂(主要适用于需长期给药的慢性疾病,如阿维菌素类药物,其他抗寄生虫药物和促生长药等);长效制剂(主要适用于疗程较长疾病的给药制剂);透皮给药制剂(主要适用于抗寄生虫药);腔道灌注制剂(主要是乳房内、子宫腔灌注制剂);水产给药制剂(专门为鱼、虾等水产养殖的给药剂型)埋植剂(适用于促生长药物);舐剂(适于幼龄动物给药的制剂);气雾剂(适于防治呼吸系统疾病的给药制剂)。
  5.江苏省新兽药研发现状
  5.1 江苏省兽药产业基本概况
  江苏是畜牧、水产养殖大省,也是兽药生产大省,全省现有各类兽药生产企业180家,其中畜禽药生产企业111家、专业蚕药生产企业22家、鱼药生产企业24家,药物添加剂生产企业23家;截至2003年底,已有8家企业通过农业部兽药GMP认证验收。全省兽药生产企业的固定资产总值约5.4亿元,流动资金总额约3.9亿元,兽药产业从业人员近7000人。据对140余家企业统计,2002年实现销售收入9.12亿元,其中原料药3.4亿元,畜禽药4亿元,鱼药1亿元,蚕药O.3亿元,消毒剂O.4亿元,实现利税9000万元,年出口创汇2300多万美元。现有年产值1000万元以上的兽药生产企业29家,其中5000万元以上的有5家,2000万元以上的共11家。全省生产的兽药产品有畜禽药、鱼药、蚕药等3大类10多个剂型的900多个品种规格。历年来研制开发了各类新兽药和兽药新制剂193个,初步形成了种类齐全、品种繁多的兽药生产格局。此外,全省现有兽药经营企业3000多家,年销售额约14亿元。目前,兽药企业经济结构呈现出多元化,国有、集体、外商独资、合资、合作、私营、股份合作、有限责任等多种经济成分并存,其中民营及股份制企业已超过70%。
  5.2 江苏省兽药产业的优势
  5.2.1 江苏兽药业在全国占有重要地位。 江苏省兽药业在全国起步最早,兽药产值曾达到全国的三分之一。近年来由于种种原因,四川、山东等省的兽药业产值超过了江苏省,目前江苏省兽药总产值仍位居全国第3位,兽药生产总值占全国总值的近1/10,与四川、山东、广东一起组成我国兽药业的第一集团军。江苏省兽药种类、剂型齐全,尤其是兽用原料药、禽药、鱼药、兽用生物制品的生产占居重要位置。在兽药GMP合格企业中,普强苏州动物保健品有限公司和南京梅里亚动物保健有限公司分别是我国第一家外资兽用化学药品及生物制品GMP企业。
  5.2.2 拥有较强的兽药科研实力。 江苏省拥有众多的兽药科研教学机构,如南京农业大学、扬州大学畜牧兽医学院、中国药科大学、南京大学等高校及江苏省农业科学院、江苏省家禽科学研究所、中国水产科学院无锡淡水渔业研究中心、江苏省淡水水产研究所、中国农科院镇江蚕业研究所等多家畜牧、水产、桑蚕养殖专业研究机构,其中,南京农业大学、扬州大学畜牧兽医学院和中国水产科学院淡水渔业研究中心分别为国家级的兽药药理和临床试验基地。多年来江苏省研制开发出国家一类新兽药2个,二类新兽药12个,三类新兽药18个,四、五类新兽药161个。在兽用生物制品的研制开发和兽药残留检测研究方面,江苏省具有较强的实力,共有9个新生物制品获得国家新兽药证书。
  5.2.3 江苏省兽药质量具有较好的声誉。 多年来江苏省兽药质量管理工作一直走在全国前列,在国务院《兽药管理条例》的原则下,制定了一套符合本省兽药行业实际情况的兽药管理规范细则,并于1992年在全国率先成立了省级新兽药审评委员会,具体开展新兽药的技术质量审评工作,历年来审评四、五类兽药新制剂共计161个。江苏兽药质量抽检合格率多年来一直高于全国平均水平,江苏兽药品牌在全国享有良好的声誉。
  5.3 江苏省兽药产业存在的劣势和不足
  5.3.1 企业科技创新力量薄弱,产品缺乏竞争力。 由于企业生产力水平低,经济效益差,造成科技投人不足,无法吸纳高素质的人才和成立研发机构,技术力量薄弱,管理和技术水平较低。其结果造成企业缺乏技术创新能力,产品多以仿制为主,产品结构不合理,最终导致低水平重复生产的恶性循环。
  5.3.2 企业生产规模小。 低产出造成低效益兽药生产企业普遍存在着规模偏小、低水平重复现象,上规模、上档次的企业不多,在现有企业中,90%是中小企业,年产值超亿元的生产、经营企业仅有2、3家,年产值在1000万元以上的生产企业数仅占企业总数的20%,而产值500万元以下的企业却占到了60%以上,180家企业仅创造了大约10亿元人民币的年产值。
  5.3.3 研发经费不足。 在我国,研发投资不足是一个非常普遍的现象,人们一般将此归咎于国力。事实上,兽药研发投人与我国的国力相比也不相称。近年来尽管江苏省的兽药生产企业在新药开发方面投人的经费以每年约40%的速度递增,但在资金总量上却远远不足,还不及全省兽药年产值的2%,江苏省近年来用于新兽药开发投人的经费情况见表1。而世界各大公司用于新药研发方面投人的经费平均占到企业总收人的10%以上。例如,礼来大药厂的2.9万余名员工中就有5干名研究人员,其中近2干人从事兽药的研究开发。在过去5年中,该公司共投人45.6亿美元用作新药的研究经费,平均每年递增10%以上,研究经费约占总收人的15%,平均每个工作日要花460万美元。
表7 江苏省新兽药开发经费投入统计表(万元)

年份

2000年

2001年

2002年

投入经费

860.5

1194.8

1630.6

  

5.3.4 企业的技术创新能力差。 江苏省的兽药生产企业大多数建于20世纪70—80年代,建设之初,资金投人不足,厂房设施简陋,生产设备、工艺流程等方面都相对落后。到2003年底,全国已有近100家兽药生产企业通过了农业部的兽药GMP认证,而江苏省获得兽药GMP证书的企业及车间仅有8个,占现有企业的4%,与山东、四川、广东等省份相比,GMP实施步伐不快,与兽药大省的地位极不相称。
  此外,兽药产业从业人员素质偏低、企业管理水平不高。据统计,在江苏省近7000名兽药从业人员中,高中以上文化程度者仅占50%,具有专业技术职称的技术人员只有25%,其中高、中级技术人员只有10%,全省从事新兽药研究与开发的人员尚不足200人。而与此相比,仅原美国法玛西亚—普强公司每年就要雇佣3300多名研究人员从事新药的研究开发工作。
  5.3.5 资源配置分散。 研发资源配置分散也是当前兽药技术创新中面临的主要问题之一。投资不足是绝对的,在投资缺乏的情况下,推进技术进步的关键是寻找如何以最低成本的技术方案实现大跨度的技术进步。通常要发现最经济的技术路线,就要求技术专家之间必须充分交流,多学科、开放式交换思想,通过最大胆的设想、相互补充创造出超常规的思路。而目前兽药技术创新项目的选择普遍存在孤立性和盲目性,且我们目前的兽药技术创新往往是闭门造车,如对动物疫病和药物残留检测试剂盒的研究,不少单位都在从事方法研究,却很少能制备出成品试剂盒。这种各自为阵、缺乏交流的研发方式,势必造成资源浪费,使得原本就不足的兽药科技产业投入更加捉襟见肘。
  5.4 促进江苏省兽药科技产业发展的建议
  5.4.1 加大兽药科技创新的政府经费资助和引导力度 省科技、农牧等有关管理部门应分别从“三药工程”和“农业三项工程”等项目中拨出部分专项资金扶持和带动兽药科技创新及兽药GMP改造工程的实施,对具有自主知识产权的新兽药研制,在科研立项、经费补助、审批及必要的固定资产投资等方面给予支持。
  5.4.2 引入风险投资机制,吸纳社会资金,加大科技创新投入 兽药的研究开发是一个涉及面十分广泛而又复杂的过程。在国外,研发一种新药平均需要15年左右的时间、投入3.5亿~4.0亿美元经费。因此,兽药的科技创新单纯依靠政府投入是不切实际的,应设立兽药产业创新基金,共同促进新兽药的科技开发。
  5.4.3 建立以企业为主体的高校、科研机构与兽药企业间的紧密联合体 利用现有兽药创新平台,鼓励和支持兽药企业成为技术创新的主体,鼓励大型兽药企业建立技术开发中心。依托全省有关药物创制的公共基础设施,整合社会力量,推进体制创新,加快成果转化,形成科技经济资源共享局面,真正形成江苏省以企业为主体的兽药产业创新体系。
  5.4.4 加快科技成果的转化速度,促进新品种的产业化 政府部门可利用现有的检测体系,定期或不定期地公布养殖品种和动物疫病情况,引导和协助科研单位和企业确立研发思路,使得研发项目能够密切结合当前畜禽、水产养殖业发展水平和饲养模式特点,加快兽药创新速度,尽可能少走弯路,加快科技成果转化,加速新品种的产业化。

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