威胁人类生存的元凶:流感病毒(4)

(上接08年4期特别关注栏目)当宿主的生命结束时,病毒的传播可能随之结束。然后,认为是自然选择介导病毒毒力演变进化的过程,随着时间的推移,不断地选择致死率与接触传染达到最佳平衡的病毒(Dimmock等,2001)。虽然这种毒力与繁殖能力之间的基本假设从直观上看是有道理的,但是,很少有人对其进行研究(Mackinnon,1999),并且例外的情况也比比皆是(Messenger等,1999)。而且很明显,在HPAI病毒的毒力可能与宿主的存活呈负相关的情况下,虽然假设HPAI的选择性优势超过LPAI的传播,但是,还没有得到明确的证实。一般说来,具有高克隆多样性(vanBaalen等,1995)、可以进行水平传播(Messenge等,1999)的病原体可能倾向于有比较强的毒力。当这种病原体进入一个新的环境、物种或甚至是宿主时,虽然开始时的致病力可能不强,但是,其后在选择性压力的作用下使其进入一种“紧急生存对策”(acutelifestrategy)状态。在这种状态下,病毒唯一的选择可能就是迅速地克服宿主的防御以在宿主体内占有一席之地(vanBlerkom,2003)。只要病毒的适应性不受到相关的可比较的损失,在具有成为强毒潜在能力的A型流感病毒的变异株(H5和H7亚型)就可能存在这样一种选择性优势(Suarez,2000)。对禽流感病毒的研究证实,虽然有比较强的毒力,但是,并不一定就能够转变成为有比较大的传染性(Narayan等,1969;Alexander等,1978;Westbury等,1979;Westbury等,1981;Alexander等,1986)。然而,由于进行对比的每一种易变的致病性病毒都是不同的毒株,因而使其不能进行直接的比较。而且还可能难以根据实验室的环境条件(即在实验室的环境中地面铺设地板,不使用垫料,一天两次除去死亡和濒死的鸡等)得到的研究结果来推断实际饲养环境条件下的情况。总的来说,我们对禽(鸟)传禽(鸟)的传播仍了解得甚少,并且可能取决于病毒株、禽(鸟)种类以及环境因素之间复杂的相互作用(Capua等,2006)。宿主-种群统计学假说(TheHost-DemographyHypothesis)宿主-种群统计学假说与引起HPAI产生的原因是一致的。HPAI的产生已经被置于现代化的家禽生产系统中快速生产周期(Capua等,2003)和高密度限制饲养的组成部分(Suarez等,2003)。病毒与宿主(鸡)的斗争主要是在鸡舍中进行的。鸡舍这个独特的环境是为了人的利益和方便而设计的。这个环境对于这场斗争的性质及其最终结局具有深刻的影响。在现代化的肉鸡生产中,一般每栋鸡舍饲养多达20000~30000只日龄肉鸡,约在45天时,肉鸡被屠宰,基本上每45天一个生产周期(Hugh-Jones等,1995)。这种肉鸡棚舍定期有规律的清群与建群为病毒提供了易感宿主恒定的汇集,并因此有可能选择有毒力的变异体。小群体-递减假说(TheSmallWorlds-DiminishingHypothesis)小群体-递减假说提出,小规模的、被分离的宿主群可能不利于毒力的选择。与集约化生产方式明显不同,在集约化生产方式,病毒不仅局限于大规模的宿主群,而且还可能与全球的活禽贸易网络连接。在全球活禽贸易中,每年有亿万只的鸡进行交易(FAO,2007)。坐-等假说(TheSit-and-WaitHypothesis)病原体的蓄积可能是由于与高密度饲养伴生的空气和垫料质量恶化所致。例如,一个饲养20000只肉鸡的鸡舍估计每天可以产生超过一吨的粪便(Wilson,1966),并且这些粪便只在鸡群出栏之前才进行清除,使鸡群暴露于各种各样的病原生物(Zavala,1998)。在1983~1985年美国宾夕法尼亚州发生HPAIH5N2爆发期间,在现地条件下,105天后,仍可从湿的粪便中检出病毒(Fitchner,1987),每克粪便中含有的病毒可以达到107可感染剂量(Utterback,1984)。高密度饲养伴有相对湿度的升高,以及为了减少热应激发生,许多亚洲商品家禽饲养场都采取蒸发冷却的方式以降低温度(Delgado等,2002),也使湿度升高。这可以提高病毒的环境稳定性,特别是像HPAI病毒,在干燥的粪便中可以被迅速灭活(Shortridge等,1998)。在空间有限的环境中,由于空气质量降低、各种病原体大量蓄积以及缺乏阳光的照射等原因,在室内饲养的家禽可能对疾病更容易感染(Ritchie,1995)。Songserm等(2006)证实,如果有阳光直接照射,鸡粪中的H5N1病毒可以在30分钟内完全灭活。1920年代维生素D的发现第一次使室内限制饲养成为可能。完全的室内限制饲养使生产者能够全年饲养几群鸡,并且可以通过调节照明制度使饲料转化率达到最佳水平(Russell等,2005),但是,也可能造成动物疫病流行和动物源性疫病发生的后果。在集约化限制饲养方式中普遍存在的缺乏充分通风和阳光照射可能会直接促进禽流感病毒的传播。空气交换减少与实验动物的流感感染率增加有密切的关系(Bridges等,2003),正如拥挤的状态、封闭的空间可以增加人的流感传播一样(Drexler,2002)。在1957~1958年大流行期间进行的一项研究发现,与没有抗-TB的紫外光照射相比较,生活在有抗-TB的紫外光照射室内的人流感发生率显著降低,表明阳光直接照射可以灭活流感病毒(Bridges等,2003)。根据坐-等假说,尽可能提高集约化生产方式中环境的稳定性也可以增强对毒力的选择。在一个持续污染的环境中,例如一个商品肉鸡鸡舍,即使动物迅速死于感染,病毒也可以在湿的粪便中存活数周,并且因此不会使适应性全部失去。万一病毒在比较粗放、有阳光照射、有通风设施的鸡舍中突变成为具有高致病性的病毒,那么,病毒基因的毒力因子可能随着其宿主的死亡而走到终点。传播机会假说(TheTransmission-OpportunityHypothesis)在现代的工业化生产方式中,家禽群不仅规模大,而且饲养密度高,可以直接地和间接地影响HPAI病毒的演变进化。直接的影响表现在,家禽群的高饲养密度可以增加家禽与感染接触的数量和频次,使病毒可以迅速地进行从宿主到宿主的循环。实际上,从在1942年发表的一些第一次描述禽流感特性的研究以来,就已经报告了饲养密度与HPAI的接触性传播增加有关。例如,将通过肌肉注射接种火鸡HPAI病毒(turkey/Ontario/7732/66)的鸡放入有5只鸡和2只火鸡的室内,结果发现,试验感染鸡与2只火鸡死亡,而5只接触的鸡无一发病。有人进行了同样的重复试验,用13只鸡而不是用5只鸡。在这个鸡密度比较高的试验方案中,结果发现,接触的鸡中,有5只鸡发病,3只鸡死亡(Narayan等,1969)。最近,在约旦对肉鸡种鸡群进行H9N2病毒主动监测发现,在每个采样鸡群中,鸡群规模与检出血清学阳性鸡的百分比呈正相关(Al-Natour等,2005)。间接的影响表现在,已经证实,过度拥挤可以削弱鸡的适应性免疫(免疫系统)。据推测,可能是通过免疫抑制应激的机理弱鸡的适应性免疫(ElLethey等,2003),而且可能是由在非自然饲养密度下鸡的自然行为受挫引起的(Dawkins等,1989)。从自然的动物行为学看,在鸡群中,鸡建立了复杂的社会阶层即建立了自然的啄序(啄斗次序)。啄序是动物行为学家在观察一群母鸡时发现的,以说明在动物物的群体内,支配者与被支配者的社会关系。在集约化生产方式中,这种啄序可能已经被打乱并且引起了社会性应激。已经证实,在近30年中,这种社会性应激在很大程度上削弱了鸡对病毒感染的抵抗力(Craig,1978),并且还已经证实,社会性应激也削弱了对许多其他疾病性攻击的抵抗力(Siegel,1983)。随着时间的推移,在限制饲养中过度拥挤的鸡可以发生肾上腺肿大和淋巴组织退化(Siegel,1983)。这种现象表明是一种过度拥挤引起对疾病易感性的机理——在代谢交换中被投入到宿主防御的能量也可能被应激反应转移(Puvadolpirod等,2000)。据报告,这也是欧盟决定从2012年起禁止使用常规的金属鸡笼饲养笼养产蛋母鸡的一个原因(SVC,1996)。降低免疫功能也可能意味着降低对疫苗接种的保护性反应(Witter,1998)。禽舍环境对家禽的损害可能不仅是温度高,可能还有湿度大。湿的粪便在腐败时可以产生氨(Cole等,1999),氨也可以使鸡容易发生呼吸道感染,或者直接损害家禽的气道(Cooper等,1996),或干扰白细胞的正常功能(NTF,1995),或间接地通过皮肤的氨灼伤对家禽造成应激,例如氨的刺激可以使家禽的胸部皮肤发生水泡、跗关节灼伤以及足底皮炎(Jones等,2005)。一项对几十个商品家禽饲养场进行的多国研究发现,氨的水平高可以显著提高鸡体内的皮质类固醇水平。皮质类固醇是一种与应激反应有关并且对机体免疫反应具有抑制作用的免疫抑制剂(VanderSluis,2005)。虽然迄今为止的研究表明,即使在鸡当中,H5N1病毒仍不能通过气溶胶进行长时间远距离的传播(Sims等,2003),但是,与伴随高密度饲养产生的高水平氨对气道的损伤和引起的免疫抑制,可能促进禽流感病毒的亲肺性感染(Hafez,2000)。增加饲养密度还可以导致家禽舍内产生高浓度的空气污染物。据估计,在家禽舍中,每立方米的空气中平均可能含有超过100万个细菌(Hafez,2000)。这可能会使肺的清除机理不堪重负。Madelin等(1989)的研究证实,在充斥着灰尘和氨的环境中,暴露于正常的非致病性大肠杆菌的鸡可能会导致疾病的发生。H5N1病毒的传播试验也表明,虽然H5N1病毒的鸡—鸡传播主要是通过“粪—口”途径,而不是通过呼吸空气中的病毒气溶胶,但是,在商品家禽舍内存在高水平的粪尘(Cole等,1999),同样也可以增加“粪—气管”途径的传播。这种传播机会假说假定,在病原体有比较大的宿主—宿主迁移机会时,有利于毒力的产生。这可能是由于在家禽集约化生产方式中的多种因素所致,包括提高病毒的环境稳定性、暴露于病原体途径的多样性和由于应激引起免疫抑制或使呼吸状态受到损害导致易患病性增加等因素。所有这些因素加在一起,可能导致LPAI病毒在集约化生产方式中进行有效的循环,并因此可以根据传播机会假说解释为什么某些LPAI病毒可以倾向于转变为HPAI病毒。传播滴度假说(TheTransmission-TiterHypothesis)按照种群生态学的观点,在一个入侵的物种中,存在着一个种群数量的瓶颈,称为种群瓶颈(populationbottlenecks)。种群瓶颈是指一个种群数量很少的时期,即数量由多到少又由少到多的过程中数量很少的那个阶段。在此阶段,不仅种群很容易灭绝,而且基因库中的许多基因也可能丢失。而度过瓶颈期的种群其基因组成较一致。连续传播试验已经证实,在某些病原体毒力可能迅速地增加。据推测,是由于保证了连续传播,病原体就不必再为其杀死宿主而付出代价(Ebert,1998)。但是,如果每次传播的感染性荷载太低,病原体的毒力就可能会降低(Clarke等,1993)。Brown等(2001)证实,在小鼠,感染小鼠肺组织的经鼻内连续传代的人流感病毒可以改变季节性人类流感病毒,通常由对小鼠无毒力改变为能够引起暴露动物发生迅速致死性肺炎的小鼠适应株。这种改变是通过传代前和传代后无毒力与致死性株之间第12密码子突变不同实现的。对于毒力的这种逐步增强,转移接种物的病毒滴度被认为是关键的。虽然由于RNA病毒复制时可能容易出错,但是,假种成员有可能引起加大对宿主的剥夺,并且因此推测毒力的增加可能被其转移。不过,这种分离物可能是非常罕见的。突变群的有效部分实际上可能是不正常的。因此,如果只是小滴度的病毒从一个宿主转移到另一个宿主,那么,病毒甚至有可能会失去效能(Domingo等,1997)。病毒传代的次数越多,通过自然选择使病毒发生变异的机会可能也就越大。虽然发生可能的适应性性状如强毒的演变进化极为罕见,如在像H5N1病毒这样的病毒中可能所见到的。那么,可以推测,在某些实验室的情况下,或可能在某些集约化家禽饲养场中,需要有大量病毒荷载的传代。这些不同的假说可能有助于我们理解,为什么在户外的鸡或火鸡群中,还从来没有发现LPAI病毒向HPAI病毒转化。即使是在圈养的火鸡群规模可能达到10万只,也没有发生过LPAI病毒向HPAI病毒的转化(Halvorson等,1985)。在一些地区,虽然证实户外饲养的家禽可能更容易接触到野生鸟类携带的LPAI病毒(Hall,2004),理应引起LPAI疫情的发生,但是,情况却并非如此。据推测,可能是阳光和新鲜空气限制了与获得高致病力有关的突变所必需的传播效率。由于流感病毒在阳光照射和干燥条件下可以被迅速灭活,在露天的情况下,流感病毒有效地从一只鸡传播到另一只鸡的能力受到很大的限制。因此,在粗放的生产方式中,由于家禽的饲养密度和传播效力可能都是比较低的,高宿主死亡率可能不利于流感病毒的传播甚至导致病毒毒力的损失。而在集约化生产方式下,可能有利于流感病毒的演变进化、保存以及具有高毒力病毒株的迅速传播(Gauthier-Clerc等,2007)。流动性假说(TheMobilityHypothesis)正在进行迁徙的野鸭也可能处于非常拥挤的状态,并与含有高滴度能有效传播的H5或H7亚型LPAI病毒的粪便接触。在寒冷的、高纬度的湖中,H5或H7亚型LPAI病毒甚至很可能在环境上保持活力。流动性假说可以解释为什么在这种环境中很少发生HPAI病毒。假使迁移飞行的应激、患病的鸟类以及这些鸟类可能携带有任何病毒都可能使其不会飞得很远(Gylfe,2000)。当依靠宿主的流动性保持持续的感染时,可以推测,临床病理学的表现受宿主需要保持足够健康的限制,以能够充分地传播给其他的宿主,特别是像流感这类短命的感染。所谓“短命”是指流感感染的潜伏期短,恢复快,同时病毒对外界环境抵抗力弱,必须有大量敏感的宿主存在才能传宗接代。当受到应激的动物过度拥挤时,在不卫生和封闭的环境中,可能无法逃脱“气管对气管”的感染性接触。实际上,这种与应用于HPAI演变进化的相同的毒力模型也已经被用于解释1918年流感大流行中病毒的产生。毒力选择:1918年流感大流行1918~1919年发生的流感大流行被认为是人类现代史中最严重危害最大的的一次疾病流行。在这次流感大流行中,全世界约有1/3的人口(约5亿人)被感染并出现临床症状,其中约有4000~5000万人因流感而死亡。这次流感大流行一个不同寻常的特点是,被感染的对象主要是健康的年轻人和成年人。病情表现为发病急骤,起病以咳嗽开始,继而头痛、发烧、呼吸和心跳加速。很多人在数天内死于肺炎和肺水肿,全身缺氧症状明显,并伴随口、鼻、耳、眼的出血。存活的患者大都患有暂时或永久性脑损伤,数百万人发展成脑炎性永久昏睡状或强直状。后来的研究表明,1918年全球大规模致命性流感源自禽流感。根据有关著述,这次流感大流行是1918年2月首先发生于美国堪萨斯州的福斯顿军营(CampFunston)。1918年3月11日午餐之前,军营中的一位士兵感到发烧、嗓子疼和头疼,就去部队的医院看病,医生认为他患了普通的感冒。然而,接下来的情况出人意料。到了中午,100多名士兵都出现了相似的症状。几天之后的周末,这个军营里已经有了500名以上的“感冒”病人。很快又传播至底特律等3个城市。3月和4月,分别有84000名和118000名美国军人乘船渡洋开赴欧洲前线参战。在横渡大西洋的过程中,美国第15骑兵旅就有36人得了流感,6人死亡。美国远征军来到欧洲前线后,很快就殃及英法军队。4月,英军中就有31000人患了流感。到5月,英国皇家海军已经有10%的官兵被这种流感击倒。伦敦皇家医院的JohnOxford等(2002)解释说:“在法国北部埃塔普勒的英国军营,受伤的幸存者聚集在空气污染的战场”,“这些人彼此近距离的密切接触,并且当地的鹅和家禽市场甚至是养猪场正好设置在军营中”。在陆军基地,每天有10万士兵拥挤在帐篷和临时营房中,受伤的幸存者与易感的新兵持续不断的双向循环。这正好为呼吸系统病毒的传播准备了一个适宜的环境。在没有航空旅行的情况下,病毒可能在这样的兵营中已经“酝酿”了几个月甚至几年,等待着传播与爆发时机的到来。1918年的秋天,随着第一次世界大战的结束,大批的士兵复员回到各自的国家。随着大批可能携带有流感病毒的士兵复员回家,走向四面八方,结果,造成了病毒全球性的迅速扩散(Oxford,2001)。在1918年,鸡还在围绕着谷仓旁的空闲之地自由地进行啄食,当时也还没有实行像现代这样的工厂化养鸡,那么,如此毒力强大的大流行病毒又是怎样产生的呢?虽然没有人确切地知道,但是,不仅生物进化理论可以使我们作出推测,而且现代研究也已经揭示出了其中的谜底。对于1918年流感大流行是如何发生的,由Ewald(1994)首先提出,后来由Byerly(2005)发展。他们认为,1918年的流感病毒是在第一次世界大战中的运输船、火车、兵营和战壕中,由于成千上万的年轻人被迫一起生活在封闭的营房中,使其不能躲避发病的同伴。在西部前线拥挤、应激、不卫生的条件下,有利于“捕食者-样”病毒的演变进化,否则,在正常的情况下,随着最高效率的传播,病毒可能被非常迅速地致死(McGirk等,2005)。为了取得1918年时的流感病毒,研究人员找到了当年死于流感的病人尸体,并从尸体肺部残留组织中取得了病毒样本。科学家们发现,1918年时期的病毒,存在与目前禽流感同样的基因变异,使得当时很多人因为免疫系统无法适应而死亡。专家们认为,禽流感病毒一旦进入人体细胞,会不断自我复制而且可能发生更多的变异,因而使人体免疫系统无法应对。两组美国联邦机构及大学的专家研究发现,1918年发生的全球流感大流行的致命流感病毒源自禽流感,病毒直接传染给人体之后发生了致命突变。初步分析结果表明,在1918年肆虐的H1N1“西班牙流感”病毒,其实是侵袭人类的禽流感病毒的一种类型。研究人员从样本中取得了病毒基因,再利用保存在甲醛(formalin)中的尸体肺部残留组织,成功的组合了病毒的8个基因密码。研究人员说,1918年大流行的流感病毒只有几种氨基酸与禽流感病毒不同,因此很可能是禽流感病毒的其中一种类型。导致1918年流感大流行的因素之一,是第一次世界大战期间,大批士兵挤在船只、兵营、战壕和医院中。虽然这一因素如今已不复存在,像第一次世界大战那样依靠大批士兵在战场上直接参战的可能性也极小,但是,今天的人们却可以乘坐国际航班,在几小时的时间里把疾病传播到全世界。2007年1月18日,一项发表在《自然》杂志上的研究显示,1918年流感大流行的病毒是通过触发人体免疫系统的过激反应,导致肺部组织的致命性损伤。加拿大公共卫生署的Kobasa博士等比较了1918年流感大流行的病毒与普通感冒病毒感染猕猴后的临床表现。结果表明,感染普通流感病毒动物的呼吸道临床症状相对较轻,而所有感染1918年流感病毒的动物都罹患严重的呼吸道窘迫症状,并于感染后8天死亡。华盛顿大学医学院教授MichaelKatze博士认为,这一现象并非病毒感染直接导致的,而是病毒诱导产生的过度免疫应答所介导。病毒激活大量免疫活性物质表达,其中,细胞因子IL-6的表达水平在病毒感染后8天上升到正常水平的5~25倍。这些免疫活性物质进一步扩大了炎性反应,造成严重的免疫损伤。在这些情况下,免疫系统非但没有对受高致病性禽流感病毒感染的个体产生保护,反而成为致死的重要原因。这也很好地解释了为什么1918年大流行的流感病毒和HPAIH5N1病毒更多的是导致青壮年发病和死亡,主要原因是这些个体的免疫系统应激反应更加强烈。Ewald等(2005)认为,在1918年的流感大流行中,千千万万的士兵就像家禽一样拥挤在一起,彼此密切接触。这种条件成为引起流感大流行发生与传播的一个重要因素。Byerly(2005)强调指出,像第一次世界大战时西部前线那种特殊的条件已经不复存在。这意味着,像1918年那样规模的流感大流行不太可能再重复发生。虽然这可以解释,为什么1918年发生的对人有致死性的禽流感病毒,在经过80年后,到1997年才出现获得对人有致病性的H5N1病毒。但是,在现代的家禽集约化生产方式中,认为有许多方面存在着与1918年时“堑壕战”相同的条件。因此,对于禽流感,可能还要继续关注在家禽集约化生产方式中存在的高密度饲养、应激因子增多以及卫生标准低等对公共卫生的影响,因为这些条件可能有利于HPAI强毒亚型病毒的选择、保持以及传播。从2003年末以来,由H5N1病毒引起的HPAI呈现出前所未有的爆发,席卷整个亚洲、部分欧洲和非洲国家。尽管人类采取了种种积极的防控措施,但是,H5N1病毒不仅在亚洲已经顽固地存在下来,成为地方性疾病,而且在自然选择压力和人为选择的压力下,变异速度还在加快,还在不断地进行演变进化(宿主范围扩大,毒力增强,对环境的耐受力提高),人类感染并致死的病例不断出现,已经使世界越来越接近一场新的流感大流行的浩劫,人类必须对此做好充分的准备,进一步加强对禽流感病毒发生、变异、传播与防控的研究。毒力选择:其他家禽的病毒像物理学等许多学科一样,进化生物学也具有传统上“硬”科学的许多特征。进化论是生物科学的核心理论,也是生物科学中最大的统一理论。进化论可以产生具有可验证性的预言。虽然任何科学的原理都是有用的,但是,它必须是可以概括的,至少是在某种程度上具有一种预测性的作用。如果在工业化家禽生产方式中发现有许多条件可以促进禽流感病毒毒力的产生,那么,对其它家禽的病毒性病原体就不会产生同样的作用吗?对于集约化家禽生产方式的条件是否容许或甚至可以促进病毒性病原体毒力的产生,可以通过仔细观察其他家禽的病毒性病原体是否适合这种类型进行评定。例如,新城疫病毒(Newcastlediseasevirus,NDV)也是一种负链RNA病毒。新城疫病毒基因组编码6种结构蛋白:L蛋白为RNA依赖聚合酶,与核衣壳相联;HN~具有血凝素和神经氨酸酶活性,构成副粘病毒两种纤突中的大纤突;F为融合蛋白,构成小纤突;NP为核衣壳蛋白;P为磷酸化的核衣壳相联蛋白;M为基质蛋白,是构成囊膜的支架。其中的融合蛋白是NDV的功能性糖蛋白之一,在致病和免疫应答过程中起重要的作用。目前,新城疫病毒在家禽中引起广泛的流行性爆发,严重危害家禽业的健康发展。已经证实,新城疫病毒与禽流感病毒有非常明显的相似性。除了都是RNA病毒外,根据在病毒融合蛋白切割位点上存在的多碱基氨基酸序列的不同,新城疫病毒也可以分为低致病性(lentogenic)和高致病性(velogenic)两种形式(Seal等,2000)。此外,与禽流感病毒一样,新城疫病毒也可以以无毒力病毒株的形式在野生的水禽中循环,并在集约化家禽饲养场中获得致病性(Takakuwa等,1998)。传染性法氏囊病(1nfectiousBursalDisease,IBD)是家禽的一种免疫缺陷性疾病,由感染B-细胞的一种RNA病毒引起,类似于人免疫缺陷病毒(HIV)对T-辅助细胞具有向性。被IBDV感染存活的家禽抗体产生受到损害,使家禽疫苗免疫的效果降低,对各种病毒、细菌和寄生虫疾病易感性增加(Bumstead,2003)。1957年,IBD首次发生于美国特拉华州(Delaware)的甘布罗镇(Gumboro),因此又称为“甘布罗病”。从1980年代开始,以高死亡率为特点的呼吸道疾病在美国的家禽中迅速升级,广泛传播。后来,从家禽追踪到一种具有超强毒力的“特拉华变异(Delawarevariant)IBD病毒株。这个具有超强毒力的变异株(vvIBDV)来自于可能是世界上家禽生产最集中的地区(Silbergeld,2006),美国德尔玛瓦半岛(Delmarva)(Cereno,2007)。随后,这种“特拉华变异”的IBD病毒从美国东海岸传播到了英国、日本、中国、印度等30多个国家,成为一种全世界流行的疫病。随着IBDV的演变进化,超强毒力变异株的出现,IBD的流行又出现了许多新的特点。一是IBD呈爆发性流行,爆发区域广;二是在抗原性、发病率、死亡率、病理剖检变化等方面与经典的IBD有所不同;三是各国的流行情况不同,呈现明显的地域差异性;四是疫苗免疫效果不佳,常常导致免疫失败。IBD的传播与流行对集约化家禽生产和国际贸易造成了极大的影响(Shane2003)。许多年来,一直认为鸡是IBDV唯一的自然感染动物,但是,近几年的流行病学研究表明,鸭、鹅、鸥、麻雀以及鹊等均存在IBDV的自然感染。这些动物感染IBDV后通常不表现临床症状,可能成为病毒携带者或贮藏宿主。这为IBDV在IBD疫区的持续存在和进一步传播特别是IBDV的变异提供了特殊的生态条件。此外,有证据表明,IBD病毒甚至已经传播到远在南极的帝企鹅中。这被人们认为是工业化的畜牧业生产方式对环境造成“病原体生物污染”的一个典型案例(Daszak等,2002)。在近几十年中,其它一些家禽病毒的毒力也呈现出明显增强的趋势,已是不争的事实,而且这种趋势还在继续下去。例如,马立克氏病(Marek’sdisease,MD)在禽类中经常发生并且已经给养禽业造成了严重危害的(Boyd,2001),是由一种具有免疫抑制作用可以致肿瘤发生的α-疱疹病毒引起的(Schat等,2000)。该病是由匈牙利兽医病理学家J.马立克于1907年首先发现的。100年来,随着病毒的演变进化,其毒力也在不断的增强。人们通过大量的研究发现,MDV不仅可以进行水平传播,在宿主中长期持续存在以及在自然界中生存和变异,而且MDV往往可以通过变异获得更强的毒力。在维持病毒的高致病力方面,水平传播比垂直传播更有效,因为在水平传播中大量的易感动物感染了多种病毒粒子。家禽群的地区性聚集性分布和饲养密度过高不仅促进了水平传播,也打破了传播瓶颈。从1907~1957年,MD一直是由温和型MDV(mMDV)引起的。但在以后,mMDV(温和型MDV)转化为vMDV(强毒型MDV),又从vMDV(强毒型MDV)演变进化为vvMDV(超强毒型MDV),目前已经出现vv+MDV(特超强毒型MDV)。最近已发现免疫接种过的鸡发生急性短暂性麻痹(有时与持续性神经疾病相联)以及成年鸡和火鸡爆发MD的情况。Nair(2005)认为,在集约化的家禽生产方式中,更有利于使MDV的毒力增强。在20世纪20年代,当时家禽的生产方式为庭院式饲养,鸡群密度低,不同品种不同日龄的鸡饲养在一起,生长率低,产蛋少,MDV毒株的致病力也极低。但是,随着家禽集约化生产方式的发展,鸡群密度高,生长速度快,生产性能高,MDV的致病力也随之增强。由于MDV的毒力不断增强,使疫苗免疫效果不断降低。Witter博士(2000)认为,某些环境因素似乎可能有利于产生更多的强毒株。首当其冲的是免疫接种,尤其是当使用低于保护性剂量的疫苗进行免疫接种时。在获得完全免疫力之前,接触的病毒可在接种鸡体内很好地繁殖。遗传抗性,特别是由单个宿主基因决定的抗病性,对于病毒来说则是另一种形式的选择压力。(待续)

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