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喹诺酮类药物在兽医临床中的应用

喹诺酮类(4-quinolones),又称吡酮酸类或吡啶酮酸类,是人工合成的含4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶(DNAgyrase)具有选择性抑制作用的抗菌药物。1962年,美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物——萘啶酸,以其与其他抗菌药物不同的作用特点,开辟了抗菌药物研究和使用的新途径[4]。40多年来,国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰,并对其含氟基团加以改变,使抗菌谱逐渐拓宽,从单一抗革兰氏阴性菌的窄菌谱,发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药,并陆续投入到人类和动物的临床使用[2]。下面就喹诺酮类药物的分类、作用特点、药效学、临床使用、注意事项等方面进行介绍。1喹诺酮类药物的分类
喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同,分为一、二、三、四代。
第一代喹诺酮类,只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。代表品种有萘啶酸(Nalidixicacid)和吡咯酸(Piromidicacid)等,疗效不显著。
第二代喹诺酮类,在抗菌谱方面有所扩大,对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。吡哌酸(Pipemidicacid)是国内主要应用品种。此外尚有新恶酸(Cinoxacin)和甲氧恶喹酸(Miloxacin),在国外有生产。
第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大,对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作用,对一些革兰氏阴性菌的抗菌作用则进一步加强。本类药物的代表品种有诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)、氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、甲磺酸培氟沙星(PefloxacinMesylate)、依诺沙星(Enoxacin,氟啶酸)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等。本代药物的分子中均有氟原子,因此称为氟喹诺酮,在兽医临床应用最为广泛。
第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰,结构中引入8-甲氧基,有助于加强抗厌氧菌活性,而C-7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰氏阳性菌活性并保持原有的抗革兰氏阴性菌的活性,对革兰氏阳性菌抗菌活性增强,对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强,对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌的作用增强,抗菌谱更广,不良反应更小。主要药物有司帕沙星(sparfloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)与莫西沙星(moxifloxacin)等。
2喹诺酮类药物的抗菌作用机制
喹诺酮类通过抑制细菌DNA螺旋酶作用,阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白,由2个A亚单位与2个B亚单位组成,分子量分别为105kD与95kD。细菌在合成DNA过程中,DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链(后链)切开,接着B亚单位使DNA的前链后移,A亚单位再将切口封住,形成了负超螺旋。根据实验研究,氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合,而是与DNA双链中非配对碱基结合,抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位,使DNA超螺旋结构不能封口,这样DNA单链暴露,导致mRNA与蛋白合成失控,最后细菌死亡。

3喹诺酮类药物的作用特点
3.1抗菌谱广,尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用,对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用;某些品种对结核杆菌,支原体,衣原体及厌氧菌也有作用;
3.2细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性;
3.3口服吸收良好,部分品种可静脉给药;体内分布广,组织体液浓度高,可达有效抑菌或杀菌水平;血浆半衰期相对较长,大多为3~7小时以上。血浆蛋白结合率低(14%~30%),多数经尿排泄,尿中浓度高;
3.4适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿道感染,骨、关节、皮肤软组织感染;
3.5不良反应较少。
4喹诺酮类药物的药效学
喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)和革兰氏阳性菌都有效,对支原体、衣原体也有良好抗菌作用,属广谱抗菌药。[1]由于喹诺酮类药物的高生物利用度,无论静脉给药还是口服给药均可获得相似的药效学关系,在新一代喹诺酮类药物中同样如此。蛋白结合率的程度不仅影响药物对组织的渗透能力,也决定了在感染部位可以对细菌起作用的药物剂量[3]。在药效学分析中应用到的药代动力学参数应是反映游离药物(活性药物)的浓度,而不是总体药物浓度(4-1)。
表4-1.主要喹喏酮类药物的药代动力学参数

参数

诺氟沙星

环丙沙星

左氧氟沙星

斯帕沙星

加替沙星

莫西沙星

曲伐沙星

吉米沙星

剂量(mg)

400

750

500

200

400

400

200

320

生物利用度(%)

50

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